최근 COX-2억제제에 대한 부정적인 기사가 많이 보고되고 있다. 그 원인은 심혈관계 부작용이 원인이다. 그러나 COX-2억제제 임상시험에서도 나타난 것처럼 기존 소염진통제보다 위장관계 부작용이 적고 소화기계 위험을 가진 관절염환자에서 궤양이나 합병증을 줄여주고 소염진통효과는 극대화 시킬 수 있다는 큰 장점을 갖고 있다. 이번 기획시리즈에는 COX-2억제제가 위장관과 심혈관계에 미치는 영향을 각 전문가들로부터 들어보고 약제의 필요성에 대해 4회에 걸쳐 알아본다.

COX-2억제제 과연필요한가?
 
OPENING REMARKS
 배상철 원장 한양대 류마티스병원

COX-2가 위장관에 많은 장점이 있음에도 불구하고 최근 심혈관 부작용 issue로 사용에 너무 혼동이 있는 것 같다. COX-2가 심혈관 부작용이 있다는 것은 사실이지만 이것이 COX-2 전체의 문제인지 아니면 NSAIDs 전체의 문제인지 아직 이론이 많은 상태다. NASIDs의 부작용은 환자에 따라 틀려질 수 있고 환자에 따라 반드시 사용해야 하는 경우와 얻을 수 있는 장점도 많다. 그러나 너무 심혈관계 부작용만 강조되어 실제 필요한 경우에도 제대로 사용하지 못하고 있는 경우가 많다. 특히 COX-2는 위장관에서 다양한 장점을 가지고 있어 환자치료에 유용하다. 적절히 사용한다면 환자치료에 보다 효과적인 결과를 얻을 수 있다. 이번 기획시리즈를 통해 COX-2의 장·단점을 정확히 이해하고 사용하는 계기가 되었으면 한다.

COX-2 억제제가 위장관계에 미치는 영향

 박용욱 교수 전남대병원 류마티스내과

비스테로이드성 소염진통제 (nonsteroidal anti-inflammatory drugs; NSAIDs; 이하 소염진통제)는 비약물요법에 반응이 없는 골관절염 (osteoarthritis; OA)에 우선적으로 투여하는 일차약제다.  미국시장에서도 연간 300억개 이상이 팔리고 있고, 전세계적으로 광범위하게 사용되고 있는 실정이다.

COX-2 억제제 미FDA서 공인

대부분의 소염진통제는 prostaglandin의 합성에 관여하는 효소인 cyclooxygenease (COX)의 기능을 억제하는 기능을 가지고 있다. COX-1은  prostaglandin의 합성을 통하여, 위장관 점막을 보호하는 역할을 하고 있다. 반면에 COX-2는 염증반응에 의해 발현이 증가되며, 염증과 통증을 매개하는 역할을 하고 있다. 

비선택적 소염진통제는 COX-1를 억제함으로써 위장관 점막의 손상을 일으키는 부작용이 발생될 수 있으며, 실제로 이 약제들을 사용한 환자의 30%에서 위장관계 장애를 경험하고 있다.

따라서, COX-2만을 선택적으로 억제하는 COX-2 억제제는 위장관계 부작용을 줄이고 소염진통 효과를 얻을 수 있는 약제로 개발되었고, 미국 FDA는 celecoxib (Celebrex )와 rofecoxib (Vioxx )를 이미 COX-2 억제제로 공인한 바 있다.  이번 글에서는 COX-2 억제제에 대한 임상적 연구들을 토대로 위장관계 안정성에 대해 논해 보기로 한다.  

COX-2억제제의 위장관계 안전성을 비교적 장기간 대규모로 실험한 몇 가지 연구들이 보고 된 바 있다. Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research (VIGOR) trial과 Assessment of Difference Between Vioxx and Naproxen to Ascertain Gastrointestinal Tolerability and Effectiveness (ADVANTAGE)는 rofecoxib의 위장관계 안정성을 실험하였고, Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study (CLASS)와 Successive Celecoxib Efficacy and Safety Studies (SUCCESS)는 celecoxib의 위장관계 안정성에 대해 연구하였다[표].

[표] Comparison of characteristics of the VIGOR and CLASS trials.
 

VIGOR :  rofecoxib·naproxen 약효동등, 위장관계부작용 적어

VIGOR trial은 류마티스 관절염 환자 8,076명을 대상으로 한 placebo-controlled, double-blind 법을 이용한 13개월간의 전향적 임상실험으로써, 22개국 301 연구센터가 참여한 대규모 연구이다.

Rofecoxib는 50mg/d, naproxen은 1000mg/d의 용량으로 비교하였고, 50세 이상의 환자와 과거 진통소염제를 복용한 환자를 포함시켰다. 그러나, aspirin, 항응고제 및 과거 위궤양약제를 복용한 환자나 대변 잠혈반응 양성인 환자는 제외시켰다.

이 연구에서는 소염진통제를 보다 장기적으로 사용하는 류마티스관절염 환자만을 대상으로 하였고, 골관절염환자는 포함시키지 않았다. Primary end point는 궤양발견, 천공, 폐쇄 및 출혈 발생 시 secondary end point는 궤양에 의한 다량의 출혈 (2g이상의 Hb감소, 저혈압 또는 수혈)이 발생한 경우로 정의하였다. 

Rofecoxib은 naproxen과 비교하여 궤양 출현과 합병증의 발병율이 의미있게 감소됐으며,  위장관계 출혈 빈도도 2배 이상  감소했다 [그림1]. 

[그림1] Summary of clinical end points for the VIGOR trial.
 

또한, 위장관계 병변이 발생하는 시점도naproxen보다 훨씬 늦게 관찰되었다 [그림2]. 이러한 차이는 투여 1개월때 부터 naproxen과 차이남을 알 수 있다.

[그림2] Time to confirmed clinical primary end point in VIGOR.
 

진통소염제의 위장관계 부작용 위험요인들 (65세 이상의 고령, 과거 궤양력, H. Pylori감염 및 스테로이드 복용)이 없는 군과 한가지이상이 있는 군으로 나누어 비교한 경우에서도 rofecoxib는 naproxen에 비해 상대위험도가  모두 의미 있게 낮게 나타났다 [그림3].

[그림3]  Relative risk (RR) of confirmed upper GI events by risk category in VIGOR.
 

VIGOR는 Global  Assessment Disease Activity 및 Modified Health Assessment Score를 이용하여 두 약제의 효능을 비교한 결과 유의한 차이를 보이지 않아 약효능은 동등했다.

ADVANTAGE :  rofecoxib-저용량아스피린 병합시 위장관계영향없어

ADVANTAGE는 12주간의 double-blind, randomized, prospective trial로써, 골관절염환자 5,597명을 대상으로 하였고, rofecoxib 25mg/d 및 naproxen 1000mg/d의 용량을 투여했다.

저용량 aspirin (<81mg/d) 복용환자도 포함시켰으며 (전체환자의 12%), primary end point는 위장관계 부작용으로 소염진통제를 중단한 경우로, secondary end point는 위장관계 증상으로 인해 항궤양 약물을 투여했던 경우로 각각 정의했다.

Rofecoxib군은 naproxen군에 비해 primary end point (5.9% vs 8.1%; P=0.005)와 secondary end point (9.1% vs 11.2%; P=0.014)가 의미있게 낮았으며, 저용량 aspirin의 복용은 약제 중단이나 부작용의 발생에 영향을 주지 않았다. 임상실험 기간이 12주로 비교적 단기간이긴 하지만,  저용량 aspirin의 사용이 rofecoxib의 위장관계 증상에 영향을 미치지 않았다는 점은 주목할 만 하다.

CLASS :  celecoxib-asprin 병합투여시 위장관계 장점 상쇄

CLASS trial은 미국과 캐나다의 386개 임상연구센터에서 7,968명의 류마티스 관절염 및 골관절염환자 들을 대상으로 6개월간 실시한, prospective randomized double-blind trial이다.

환자들은 세그룹으로 나누어 각각 celecoxib 800mg/d, diclofenac 150mg/d 와 ibuprofen 2400mg/d 용량의 소염진통제를 투여하였고 저용량 aspirin (<325mg/d)를 복용하는 환자도 포함시켰다.

Primary end point는 궤양합병증 (천공, 폐쇄 또는 출혈)의 출현으로, secondary end point는 내시경이나 방사선학적 검사상 궤양이 확인된 symptomatic ulcer인 경우를 포함시켰다. 이 연구에서는 약효능에 대한 분석은 하지 않았다.

[그림4]는 primary end point 시점을 비교한 것이다. 상부위장관 궤양합병증 연간 발생율은 celecoxib군에서 다소 낮았지만 (0.76% vs 1.45%; P=0.09), 통계적 차이는 없었다. 그러나, symptomatic ulcer를 포함시킨 secondary end point에서는  유의한 차이를 보였다 (2.08% vs 3.54%; P=0.02).

[그림4] Time to upper GI outcomes in the CLASS trial.
 

또한, aspirin 복용환자 군에서는 궤양합병증 발생율이 celecoxib와 타소염진통제 간에 차이가 없었지만 (2.01% vs 2.12%; P=0.92), aspirin을 복용하지 않은 군에서는 유의한 차이를 보였다 (0.44% vs 1.27%; P=0.04)[그림5].

[그림5] Annualized incidence of primary end point for CLASS trial (complicated ulcers) between ASA group and non-ASA group.
 

따라서, 이러한 결과는 aspirin이 celecoxib의 위장관계 잇점을 상쇄했을 것으로 보이며, VIGOR study와는 다소 차이를 보였다.

SUCCESS :  celecoxib 타소염진통제와 비슷한 효능보여

SUCCESS trial은 골관절염환자 13,274 명을 대상으로 한,  12주간의 double-blind, randomized study이다.  환자들은 celecoxib 200 or 400 mg/d, diclofenac 100mg/d 또는 naproxen 1000mg/d을 투여받았고, 위장관계 장애 증상으로 입원한 경우를 조사하였다.

CLASS trial와 같이 궤양합병증이나  symptomatic ulcer로 분류하여 분석하였다. 
위장관계 장애로 인한 입원율은 celecoxib 군에서 유의있게 낮았고 (1.17 vs 2.34/100 patient-years), 상대위험도는 0.5를 보였다 (95% CI, 0.28-0.90; P<0.02).또한, 궤양과 궤양합병증에 의한 primary end point 역시  celecoxib를 복용한 군에서 의의있게 낮았다 (0.32 vs 1.27/100 patient-years; 상대위험도=0.25;95% CI, 0.09-0.67; P<0.006).

특히, 궤양외의 다른 위장관계 증상들 (복통, 소화불량, 오심 등)도 celecoxib군에서 훨씬 적었으며, 상기 증상으로 소염진통제를 중단한 경우도 celecoxib복용군에서 적게 보고 되었다 (P<0.05). 이 연구에서는 약효능도 평가되었으며, 타소염진통제와 비슷한 약효능을 보였다.

소화기계 위험요인 있을 때 COX-2 억제제 효과

COX-2 억제제에 대한 상기 4가지 연구들은 위장관계 부작용을 최소한 줄이고 보다 효과적으로 관절염 증상을 개선시킬 수 있음을 보여 주고 있다. 

내시경소견을 근거로 평가한 기존의 단기간 임상연구와는 달리 일차의료기관에서 환자가 호소하는 위장관계 증상과 합병증을 토대로 평가하였고, 비교적 장기간을 관찰하였기 때문에 보다 임상적인 측면에서 소염진통제의 득과 실을 반영하였다고 하겠다.

특히, 고령, 과거 궤양력, 스테로이드복용 및 H. Pyloir감염 등과 같은 위험요인이 있는 환자에서는 기존의 진통소염제보다는 COX-2억제제 투여가 적극 권장된다. 

류마티스관절염환자와 같이 허혈성 심질환 위험이 높은 환자에서 aspirin과 병용하여 COX-2억제제의 투여시 위장관계 부작용에 대해서는 다소 상이한 결과를 보였다.

ADVANTAGE과 SUCCESS trial에서는 aspirin과 COX-2 억제제의 병용투여가 위장관계 부작용에 영향을 미치지 않았던 반면, CLASS trial에서는 aspirin이 celecoxib투여환자의 궤양 발생 위험인자였으며, celecoxib의 위장관계 잇점을 감소시키는 효과를 나타냈다. 

여전히 논란의 여지가 있지만, 위장관계 위험요인이 있으면서 aspirin을 투여해야 할 경우는 기존의 진통소염제보다는 COX-2 억제제의 투여가 위장관계 부작용이 적을 것으로 생각된다[그림6]. 

[그림6] Risk of upper GI adverse events in patients with arthritis.
 

위에서 언급한 4개의 대규모 임상연구를 토대로 볼 때, COX-2 억제제는 기존의 진통소염제와 비교하여 위장관계 부작용이 적고, 특히 소화기계 위험요인이 있는 관절염 환자에서 궤양이나 그 합병증을 줄이고, 소염진통효과는 극대화시킬 수 있다고 하겠다.