전세계적으로 당뇨병의 지속적인 증가에 따라 당뇨병성 합병증도 함께 증가하고 있다. 당뇨병이 무서운 이유는 합병증때문인 것처럼 합병증의 예방이야말로 당뇨병 치료의 관건이라고 할 수 있다. 당뇨병 판정을 받게 되면 이미 적어도 5년전부터 조짐이 나타난 경우가 대부분이라서 단순히 혈당 강하만으로는 당뇨병 치료가 충분하다고 할 수 없다. 최근 경주에서 개최된 대한내분비학회 추계학술대회에서 ‘산화스트레스 억제에 의한 당뇨병의 장애 극복’(좌장:서울의대 이홍규 교수, 가톨릭의대 손호영 교수)이라는 주제로 gliclazide(상품명 디아미크롱 서방정, 세르비에社)의 베타세포 보호와 산화스트레스 억제 기능에 대한 심포지엄이 개최되었다. 이날 발표된 내용에 대해 알아본다.

산화스트레스 억제에 의한 당뇨병의 장애극복

디아미크롱 서방정의 베타세포 보호 기능
(Key-roles in protecting the beta-cell)
 
영남대의대 원규장 교수

제2형 당뇨병의 병인(病因)은 크게 인슐린 저항성과 베타세포 기능부전, 그리고 최근에는 이 베타세포 기능부전의 원인으로 당독성(glucose toxicity)에 많은 관심이 모아지고 있다.

베타세포 기능부전을 치료하기 위해서는 sulfonylurea(이하 SU) 등의 인슐린분비촉진제를 사용하며, 인슐린 감작제로는 메트폴민이나 치아졸리딘다이온(thiazolidinedione)계 약물을 사용하고 있다.

베타세포 기능 부전의 메커니즘인 당독성은 만성적 고혈당이 당화(glycosylation)를 일으키고 산화적 인산화(oxidative phosphorylation)를 일으켜 ROS(반응성 산소)를 생성시키는데,최근들어 이 ROS가 산화스트레스를 유발하여 베타세포의 기능부전을 일으킨다는 사실이 밝혀졌다.

인슐린이 분비되는 세포 INS-1 cell과 HIT-T15 cell, Rat islet cell을 대상으로 각각 저혈당과 고혈당에서의 ROS를 측정한 결과, 고혈당 전체에서 총 과산화물(peroxide) 수치가 올라가는 것으로 나타나 고혈당의 당독성 원인이 산화스트레스임이 밝혀졌다.

한편 제2형 당뇨병에서 SU의 치료가이드라인은 최근 2004년 미국당뇨병학회에서는 비만자, 비비만자 모두 1차 처방약으로 SU제를 권고하고 있다. 물론 메트폴민이 금기인 환자에도 적용할 수 있으며, 다른 약제와 인슐린을 병용한 약제도 사용하도록 했다.

2005년 IDF(세계당뇨병연맹)에서는 비만자를 제외한 모든 대상에 SU를 사용할 수 있도록 했다.

제2형 당뇨병환자가 다이어트나 운동요법을 하면 당화혈색소(HbA1C)는 높아진다.여기에 SU제나 메트폴민 등의 약제를 추가하면 더 좋은 효과를 얻을 수 있지만 UKPDS(UK Prospective Diabetes Study)에서는 제2형 당뇨병환자의 혈당은 시간이 지나면 결국에는 높아지는 것으로 나타났다.

즉 다이어트군과 인슐린투여군, SU투여군, 메트폴민 투여군을 대상으로 HbA1c의 목표치를 7% 미만으로 했을 때 목표치에 도달하는 환자비율이 시간이 갈수록 낮아진다는 것을 보면 알 수 있다.[그림1]

[그림1] HbA1C 7% 미만에 도달하는 환자비율
 

비만군과 비비만군을 대상으로 제2형당뇨병에서의 베타세포 기능을 보면 첫 1년동안에는 SU제의 효과가 가장 높다. 메트폴민의 경우에는 다이어트나 운동효과와 SU효과의 중간정도임을 알 수 있다.

SU 치료군에 메트폴민을 투여했을 경우에는 더욱 효과적인 것으로 나타났다. 또한 메트폴민 투여군에 SU제를 투여하면 투여시작 후 6개월 동안은 혈당이 극적으로 떨어지는 것으로 나타났다(Diabetes Care 2005; 28: 995-1000).

HbA1C 7.0% 미만을 목표로 했을 때 각 군의 도달률을 보면, 다이어트군 20%, 인슐린 투여군 35%, SU+인슐린 병용군 47%로 나타나 SU는 단독이 아니라 인슐린을 병용할 경우 더욱 효과적임을 알 수 있다.

현재 많이 사용되는 SU제인 gliclazide와 glibenclamide을 비교하면 gliclazide는 항산화작용을 갖고 있으며, gliben-clamide보다 베타세포 자극활동이 상대적으로 약하고 작용시간이 짧으며 항사이토카인작용과 항산화작용을 갖고 있다.

SU 치료에 실패하는 경우는 약물의 과다와 산화스트레스, 인터류킨-1β인데 gliclazide의 경우는 이러한 문제를 미리 차단하는 것으로 최근 밝혀졌다.[그림2]

[그림2] SU제 실패를 차단하는 gliclazide메커니즘
 

한편 베타세포의 항산화효소 발현율은 낮고 다른 조직에 비해 산화스트레스의 유해성에 더 민감하기때문에 산화스트레스로 인해 베타세포의 아포토시스는 증가된다.

따라서 베타세포 기능의 점진적인 저하를 가져올 수 있다. 그러나 gliclazide는 glibenclamide와는 대조적으로 H2O2라는 산화스트레스로 유도된 세포사(cell death)에서 베타세포를 55.9%까지 보호할 수 있었다. [그림3]

[그림3] 췌장 베타세포를 보호하는 디아미크롱서방정의 효과
 

베타세포의 유지효과를 다이어트군과 메트폴민군 그리고 SU군으로 나누어 관찰하면 다이어트군은 51%에서 28%로 낮아졌으며, 메트폴민군은 51%에서 66%로 상승했다가 6년 후에는 38%로 낮아졌다.

하지만 SU군은 투여 첫해에는 46%에서 78%로 증가하다가 6년 후에는 다시 낮아지는 추세를 보였다. 2년간 gliclazide의 HbA1C 유지효과를 보면 2년간은 잘 유지되고 있었다.

결론적으로 말하자면 췌장소도세포를 포함한 당뇨병 합병증의 병인에는 산화스트레스가 중요한 역할을 담당하며 gliclazide는 in vitro와 in vivo에서 유의한 항산화작용을 한다고 할 수 있다. 따라서 gliclazide은 혈당강하 뿐만아니라 당독성에 의해 유발되는 산화스트레도 줄여 당뇨병치료에 좋은 약이라고 할 수 있다.

디아미크롱 서방정의 당뇨합병증 억제 기능
(Key-roles in preventing diabetic complications)
  
가톨릭의대 성가병원 김성래 교수

혈관합병증을 병태생리학적으로 보면 미세 및 대혈관성합병증에는 고혈당증, 고혈압, 인슐린저항성, 이상지혈증 등이 위험인자로 작용하여 세포내 고혈당증을 일으키게 된다.

이러한 현상은 polyol pathway, protein kinase C pathway, protein glycation, oxidative pathway 등 여러 경로를 통해 당뇨병혈관병증(diabetic angiopathy)을 진행시킨다.

최근에는 이 과정에서 응고와 섬유소의 불안정, 내피기능부전 등이 가세하게 되는 것으로 알려져 있다. 당뇨병 치료에 많이 사용되는 SU제인 gliclazide(디아미크롱 서방정)는 혈당조절과는 독립적인 항산화특성을 갖고 있다.

즉 다른 SU제(glibenclamide, tolbu-tamide, glipizide, glimepiride)보다 LDL 산화의 속도를 늦추는 효과를 갖고 있다. 또한 지질과산화물(lipid peroxide) 수치를 유의하게 낮춰주는데 이 작용은 혈당조절과는 관계없이 나타난다.

Gliclazide에 glycated albumin을 추가하면 mRNA 레벨의 내피세포 유착도 더욱 개선시킨다. 특히 같은 SU계열인 글리벤클라마이드와 비교하여 gliclazide을 사용했을 때에는 ICAM(Intercellular adhesion molecule)이나 혈관내피세포의 활성정도를 보여주는 e-Selection의 레벨을 유의하게 감소시켜 준다.[그림1]

[그림1]  Gliclazide의 ICAM과 e-Selection의 저하효과
 

이러한 효과는 SU제제를 사용했을 때나 혈당을 낮췄을 때 나타난다기 보다는 gliclazide만이 가진 독특한 작용이라고 할 수 있다. 접착분자(adhesion molecules) 유도효과에서도 gliclazide의 독특한 효과는 이뿐만이 아니며, 내피백혈구접착분자(ELAM-1)의 형태에 관계없이 효과적이다.[그림2]

[그림2]  Gliclazide의 접착분자 유도효과
 

고혈당이 되면 호중구접착(Neutrophil adhesion)을 일으켜 내피기능부전을 일으키는데 이 접착을 억제시키는 효과에서도 다른 약제에 비해 Gliclazide는 유의한 효과를 나타냈다.[그림3]

[그림3]  Gliclazide의 호중구접착의 효과
 

Gliclazide 사용시 저하되는 산화스트레스 정도를 보면 10개월 사용 후 유의하게 저하되는 것으로 나타났다. 또한 기존에 글리벤클라마이드를 사용했던 군과 gliclazide를 사용했던 군에 각종 파라미터 즉 지질과산화물, TRAP, 혈압치를 이용하여 12주 후에 산화 양상을 보면 수축기 및 확장기혈압 모두 의미있게 감소시켜 혈압을 감소시켜 줄 가능성을 시사했다.[그림4]

[그림4]  Gliclazide의 수축기 및 확장기혈압 강압효과
 

지질과산화물 역시 gliclazide군에서 줄어드는 양상을 보였다. 한편 최근에는 C반응성단백질(CRP)레벨이 만성염증과 관련하여 중요한 양상을 보여주고 있는데 gliclazide를 사용하면 베이스라인 수치보다 크게 낮아지는 것으로 나타난 반면 글리벤클라마이드는 그렇지 못한 결과를 보였다.

또한 래트를 이용한 백혈구포착(leukocyte entrapment) 저하 효과는 글리벤클라마이드는 그다지 변화가 없는데 반해 gliclazide군에서는 유의한 감소를 보였다.

이러한 결과들은 모두 내피기능부전에 긍정적인 효과를 보여주는 것으로 용량의존적으로 효과가 나타났다.

반면 글리벤클라마이드는 상당히 높은 용량을 사용했음에도 불구하고 별 영향은 주지 못했다. 임상적으로 밝혀진 결과에서 보면 대혈관성합병증에서 가장 중요한 요알부민배출(Urinary Albumin Excretion)에서는 gliclazide군이 글리벤클라마이드보다 저하율이 훨씬 큰 것으로 나타났다.[그림5]

[그림5]  요알부민배출에 미치는 gliclazide의 효과
 

사구체 대식세포 침입(Glomerular macrophage infiltration)과 사구체경화증(Glomerulosclerosis index)의 저하효과에서도 8주간의 장기간 효과에서 글리벤클라마이드보다 유의한 효과를 나타냈다.

대혈관성합병증의 또다른 중요한 요인인 망막증 (retinopathy)에서도 용량의존적으로 효과를 발휘하는 것으로 나타났으며 이러한 효과는 내막중막두께(IMT)의 진행에서도 나타났다.

결론적으로 말하면 gliclazide는 죽상경화증(atherosclerosis)의 진행을 초기부터 강력하게 막아 줄 수 있다는 데이터들을 갖고 있으며 혈당조절과는 무관하게 LDL산화에 긍정적인 영향을 준다고 할 수 있다.