고혈압은 심혈관계질환의 주요 위험인자로서 각 나라의 고혈압가이드라인은 모두 엄격한 강압을 강조하고 있다. 하지만 강압목표치에 도달하기가 그다지 쉽지 않아 환자에 좀더 효과적이고 내약성이 강한 강압제의 필요성이 제기돼 왔다. 지난 6월 이탈리아 밀라노에서 열린 유럽고혈압학회(ESH 2005)의 새틀라이트 심포지엄 ‘The Evolution Angiotensin Receptor Blockade:More Patients Better Control, Vascular Benefits’에서는 이러한 시대 요청에 부응하는 새로운 클래스의 강압제로 AT1수용체길항제(ARB)를 집중 조명했다. 그중에서도 강압효과가 우수한 올메살탄 메독소밀(상품명 올메텍, 대웅제약)의 유용성을 시사하는 성적이 소개됐다.

제15회 유럽고혈압학회(ESH 2005) 새틀라이트심포지엄
ARB의 진화 : 뛰어난  혈압조절과 혈관보호효과를 더 많은 환자에게

좌장   
 

고령자고혈압에 대한 ARB 올메살탄의 효과
 Jean Michel Mallion교수 프랑스 그루노블대학 

고령자고혈압의 특징은 수축기고혈압(SBP)과 맥압(PP)의 상승이다. SBP는 확장기혈압(DBP)보다 심혈관계질환에 더 많이 관계하고 있어 DBP보다 조절이 어렵다.

프랑스 글루노블대학병원 장 미셀 말리온 교수는 이러한 고령자고혈압을 대상으로 한 ARB 올메살탄의 임상시험 성적을 소개했다. 교수는 올메살탄이 내약성이 높고 고령자고혈압 치료에 적합한 약제라고 설명했다.

맥압 상승에도 주의해야

심혈관질환과 혈압의 관계는 지금까지 여러 연구에서 밝혀졌다. SBP와 DBP에 비례하여 위험이 높아지며, 일반적으로 SBP는 나이가 들면서 직선적으로 상승하지만 DBP는 50~60세에 상승이 둔화되다가 60세 이상에서는 오히려 저하하는 경향이 나타난다.

젊은층과 고령자에서 SBP 또는 DBP 수치가 같아도 고령자가 심혈관질환 위험이 높은 이유는 고령에 따른 위험인자의 중첩 외에 고령자에서는 SBP만 높은 수축기고혈압(ISH)이 많다는 것과 관련이 있다.

SBP 상승에 의한 SBP와 DBP 차이의 증가, 즉 PP의 증가도 위험인자의 하나로 생각된다. 고령자에서는 SBP 상승, PP 증가라는 이중적 의미에서 SBP가 DBP보다 강력한 심혈관계질환의 예측인자가 될 수 있다.

고령자고혈압에 대한 올메살탄의 유용성

SBP는 DBP보다 조절이 어렵다. 지금까지 실시된 임상시험 대부분에서 DBP는 90mmHg미만으로 조절할수 있어도 SBP는 140mmHg미만으로는 조절하지 못한 경우가 많다.

말리온 교수가 이를 해결하는데는 ARB에 기대를 걸고 있다. 그 중에서도 가장 최근에 발매된 올메살탄이 고령자고혈압에 미치는 효과에 기대를 걸고 있다. 교수는 올메살탄에 관한 7건의 무작위 플라세보 대조이중맹검시험에서 PP> 55mmHg이고 65세 이상의 증례를 296례 추출, 분석했다.

그 결과, 올메살탄은 DBP뿐만 아니라 SBP를 뚜렷하게 저하시키고 PP도 유의하게 저하시키는 것으로 나타났다[그림1].

[그림1] 고령자고혈압환자에서 나타난 올메살탄의 혈압, 맥압에 대한 효과
 

또 75세 이상의 후기고령자까지 포함시킨 65세 이상의 ISH환자(SBP>160mmHg, DBP<90mmHg)를 대상으로 올메살탄과 Ca길항제의 강압효과를 검토한 OASYS에서는 올메살탄군이 Ca길항제군과 동등하게 SBP[그림2], DBP 및 PP를 저하시켰으며 강압목표(SBP 135mmHg) 달성률도 양쪽군에서 같았다.

[그림2] 고령자고혈압환자에서 올메살탄의 수축기혈압에 대한 강압효과(OASYS)
 

교수는 또 자신이 직접 참여하고 있는 올메살탄과 ACE억제제를 비교한 시험에 대해서도 언급했다. 이 시험은 65~89세의 경~중등증 본태성 고혈압환자를 대상으로 올메살탄 1일 10~40mg과 ACE억제제의 효과와 안전성을 검토한 시험이다.

교수는 “레닌 안지오텐신계 억제제의 효과를 얻기 어려운 고령자라도 올메살탄은 훌륭한 결과를 가져다 줄 것”이라고 기대를 나타냈다.

혈압조절을 넘어 : 올메살탄의 또다른 기대점
 Luis M. Ruilope 교수 스페인 콘프루텐세대학 Octubre12병원 
미국 하버드대학 교수인 빅터 차우(Victor J Dzau) 교수가 주장하는 ‘심혈관계질환의 연속성’ Cardiovascular(CV) Continuum의 개념은 널리 받아들여지고 있다.

또한 어떤 스테이지에 있더라도 ARB가 유용한 것으로 나타났다. 스페인 콘플텐세 대학 내과 루이스 루이로페 교수는 ARB가 가진 강압 외에 장기보호 효과를 얻기 위해서는 초기부터 ARB를 사용하는게 중요하다고 강조했다.

140/90mmHg미만이라도 심혈관계질환 위험 높아져

‘심혈관계질환의 연속성’은 3개 스테이지로 나뉜다. 스테이지1은 고혈압을 비롯하여 고지혈증, 당뇨병, 흡연 등 심혈관계질환 위험인자가 존재하는 단계.

스테이지2는 표적장기에 장애가 발생했지만 아직 무증후성인 단계. 스테이지3은 표적장기에 장애가 나타나고 허혈성심질환, 뇌졸중, 심부전, 말기신부전 등을 일으키고 사망으로 이어지는 단계다.

다만 ESH/ESC 가이드라인에 의하면 ‘심혈관계질환의 연속성’의 스테이지1이라도 위험인자가 3개 이상이거나 혈압이 140/90 mmHg미만이면 심혈관계질환 위험성을 ‘높다’로 분류된다.

또 이미 임상증상이 나타난 스테이지3에서는 똑같이 140/ 90mmHg미만이라도 그 위험성이 ‘매우 높다’로 보고 있다.

진행례에서는 약간의 혈압차가 심혈관계사고로 이어져

지금까지 여러 임상시험을 통해 이러한 스테이지 1, 2, 3 단계에서 AII 작용을 차단하는 것이 의의가 있는 것으로 검증됐다.

그 중에서 루이로페 교수는 스테이지3을 대상으로 한 VALUE를 언급하고 ‘심혈관계질환의 연속성’이 진행된 상태에서는 약간의 혈압차가 심혈관계 사고로 이어진다고 지적했다. 교수에 따르면 이것은 VALUE가 대상으로 한 진행례일수록 엄격한 강압이 중요하다는 사실을 보여준다.

또 ARB군에서는 혈압이 높았는데도 심혈관계 사고에 유의차가 없다는 사실은 ARB의 장기보호작용을 보여주는 결과라고도 할 수 있다.

실제로 ‘심혈관계질환의 연속성’의 스테이지2에 대해서는 강압효과와는 독립적인 ARB 장기보호작용이 LIFE와 IRMA2 등에서 증명됐다. 또 스테이지1에 대해서도 AII억제에 의한 미세알부민뇨 억제작용이 BENEDICT에서 시사됐으며, ROADMAP에서는 올메살탄에 의한 미세알부민뇨의 발병 억제작용이 검토중이다.

ARB는‘심혈관계질환의 연속성’ 초기부터 사용해야

아울러 올메살탄의 투여로 혈청고감도 CRP농도[그림1]와 고감도 TNF-α의 혈중레벨이 유의하게 낮아져 이 약의 항염증작용도 시사됐다.

[그림1] 올메살탄의 항염증작용- hs-CRP농도
 

이와 함께 2형 당뇨병환자에서는 올메살탄이 신혈장유량을 증가시켜 여과율을 감소시키고[그림2], 신혈관저항이나 산화스트레스를 감소시킨다는 사실도 보고됐다.

[그림2] 2형당뇨병환자에서의 올메살탄의 신보호작용
 

루이로페 교수는 “고혈압환자에서 엄격한 강압이 요구되는 것은 당연하다 하지만 이와 동시에 다양한 심혈관계질환 위험인자의 조절도 중요하며 ARB는 특히 ‘심혈관계질환의 연속성’ 초기부터 사용하는게 심혈관계나 신장의 예후를 개선시킬 수 있다”고 설명했다.

실제임상에서 인정된 올메살탄의 강력한  강압효과
 Anthony Heagerty 교수 영국 맨체스터대학  

강압에 관한 여러 임상시험을 메타분석한 결과에 따르면 강압제 치료에서는 강압제의 종류보다 강압 그 자체가 중요하다.

그러나 한편으로 강압제 치료중 당뇨병 신규발병률은 강압제 종류마다 달라 그 장기적 영향이 밝혀질 경우 강압제 선택은 중요해질 수 밖에 없다.

또한 중첩되는 심혈관계질환 위험인자의 조절에는 여러 약제가 필요하기때문에 가능하면 1개 제제로 강력한 강압효과를 얻을 수 있어야 한다.

영국 맨체스터대학 앤소니 히거티 교수는 이러한 조건을 만족시키는 강압제로 ARB 올메살탄을 들고 있다.

올메살탄의 강력한 강압효과

ARB의 장점은 고혈압과 그 표적 장기장애에 깊게 관여하는 레닌 안지오텐신 알도스테론계에서 AII의 생산경로에 관계없이 그 작용을 수용체 레벨에서 좀더 확실하고 지속적으로 차단시키는데 있다.

또한 AT1수용체를 차단시킨 결과, AT2수용체에 대한 아고니스트(작동제) 작용이 강화되어 ARB의 임상적 유용성을 보충해준다는 사실도 시사됐다.

아울러 ARB의 부작용 발현이 기존 ACE억제제에 비해 적다는 사실도 의사나 환자 모두에게 중요한 장점이다.

ARB와 ACE억제제는 모두 강압제 치료 중의 당뇨병 신규발병률이 다른 강압제에 비해 적다고 알려져 있어 ARB에 대한 기대는 매우 크다. 그 중에서도 신규 ARB인 올메살탄은 기존 ARB보다 강압효과가 우수해 Ca길항제와 동등한 강압효과가 보고됐다.

또 ARB는 사이아자이드계 이뇨제와 병용하는게 시너지 효과가 있지만 올메살탄은 단제로도 다른 ARB+HCTZ병용과 동등한 강압효과를 보여준다[그림1].

[그림1] 올메살탄 단일제와 ARB+HCTZ병용의 강압효과
 

올메살탄은 HCTZ와의 병용으로 좀더 강력한 강압효과를 얻을 수 있다고 한다.

임상시험은 특정 조건 하에서 실시되기 때문에 실제 임상에서 동일한 효과를 보증할 수는 없다. 해거티 교수는 독일에서 실시된 다시설 오픈 전향적 관찰연구인 OLMEPAS에 대해 언급했다.

이 시험은 고혈압환자 1만 1,959명을 대상으로 올메살탄 1일 10~40mg을 단제 투여하고 12주간 경과를 관찰했다.

실제 임상서도 밝혀진 올메살탄의 강력한 강압효과

그 결과 SBP는 28.4mmHg, DBP는 14.2mmHg 저하하고 중등~중증 고혈압환자의 비율은 베이스라인의 80.4%[그림2]에서 12주 후 7.2%로 감소했다[그림3].

[그림2] 베이스라인의 혈압분포(OLMEPAS)
 

[그림3] 12주 후의 혈압분포(OLMEPAS)
 

DBP<90 mmHg 또는 DBP감소폭 10mmHg를 ‘유효’로 할 경우 유효율은 80% 이상이다. 올메살탄의 투여량은 20mg이 전체의 70%를 차지했지만 20mg 단제에서 나타난 유효성은 OLMEBEST에서 나타났다. 이 시험에서는 올메살탄 20mg 단제를 8주간 투여한 유효율은 75%로 상승했다.

이러한 결과에서 교수는 ARB의 강압 이상의 작용을 가졌다고 말하고 그 중에서도 올메살탄은 다른 ARB에 비해 강압효과가 우수하고 실제 임상에서도 20mg으로 초기 강압효과를 기대할 수 있다고 지적했다.

교수는 또 이 약을 하루라도 빨리 일상 진료에 도입해야 한다고도 덧붙였다.