국내 당뇨병환자수가 2025년경에 최고 1천만명으로 증가할 것으로 예측되고 있는 가운데 당뇨 전단계인 예비군을 포함하면 그 수는 엄청날 것으로 보여 당뇨대란이라고 해도 과언이 아닐정도다. 당뇨병을 치료하는데도 다양한 약제들이 있지만 어떤 치료제를 선택해야 하는지는 각각의 장단점을 고려해야 한다. 이번에는 제2형 당뇨병 치료에 있어서 인슐린 분비 촉진제의 장점을 가진 글리클라짓(상품명 디아미크롱 서방정, 한국세르비에)의 효과와 작용기전에 대해 한일 전문가들의 의견을 들어보았다.

제2형 당뇨병에 대한 인슐린분비촉진제의 새로운 고찰
- 연구에서 임상까지

좌장 | 이현철 교수

인슐린분비촉진제의 선택성 차이
 ■ Dae-Kyu Song  Department of Physiology, Keimyung University School of Medicine

췌장 베타세포에서 SUR1에 sulfornylurea가 결합할 수 있는 곳은 2군데다. Sulfornylurea moiety와 benzamido moiety가 결합하는 부분이 그것인데 sulfornylurea moiety가 결합하는 곳은 SUR2에는 존재하지 않는다. Kir6.2에도 결합할 수 있지만 농도가 매우 높다는 문제점이 있다.[그림1]

[그림1] 글리클라짓의 구조
 
기존 약물인 tolbutamide, chlorpropamide, gliclazide 등은 sulfornylurea moiety만 존재하기때문에 베타세포 선택성을 갖고 있다. 또한 KATP 채널을 차단하지만 심근이나 평활근의 채널은 차단시키지 않는다.

그러나 glibenclamide, glimepiride, meglitinide, repaglinide의 경우에는 benzamido moiety를 갖고 있어 SUR2A 억제가 가능하다. 특히 glibenclamide와 glimepiride는 2가지 moiety가 모두 존재하고 SUR1에서는 2군데서 결합하여 잘 분리되지 않으며 SUR2에서는 한 군데만 결합한다. [그림2]

[그림2] 각 인슐린분비촉진제의 SUR1과 SUR2의 억제 효과
 
Repaglinide는 benzamido moiety만 갖고 있으나 소수성이 매우 강해 1곳에서만 결합하지만 잘 분리되지 않는다.

결국 이제까지 개발된 SU 제제나 glinide 종류에는 가역성의 존재여부와 베타세포 선택성의 유무라는 2가지 큰 차이가 있다고 할 수 있다.

가역성은 고인슐린 혈증 환자나 비만환자에서 관찰되는 것처럼 만성인슐린 분비로 인한 만성 칼슘과부하와 베타세포 탈분극이 관련한다. 베타세포의 apoptoisis가 증가하여 고인슐린 혈증이 되면 결국 당뇨로 발전한다는 보고가 있다. 서방형 SU제제들의 경우에는 저혈당 부작용이 더 많다는 보고도 있다.

따라서 이 가역성은 혈중 농도와 관련있는게 아니라 KATP 채널에 결합하여 얼마나 쉽게 분리될 수 있느냐의 문제라고 할 수 있다. 굉장히 넓게 분포되어 있는 KATP채널은 베타세포뿐만아니라 뇌, 심장, 관상동맥 및 여러 혈관들 그리고 골격근 등에도 존재한다.

협심증 치료제인 nicorandil을 이용하여 KATP 채널을 열리도록 유도한 다음 gliclazide를 투여하면 채널이 차단되지 않는데 반해 glibenclamide나 glimepiride를 투여하면 상당히 억제된다는 사실이 2001년에 발표됐는데 이는 이러한 제제들이 협심증 치료제인 nicorandil 사용효과에 영향을 준다는 사실을 알 수 있다.[그림3]

[그림3] Impairment in cardiac depression and shortening of action potential  during  angina pectoris
 
반면 다른 논문에서는 glimepiride가 pinacidil이나 nicorandil 또는 diazoxide에 의한 채널 활성화를 억제시키지만 실제 심장허혈 대사억제시 나타나는 채널활성화에서는 glimepiride가 70%정도만 차단하고 glibenclamide는 완전 차단시키는 것으로 나타난 경우도 있다. 이는 허혈시 나타나는 ADP농도 증가에 의해 glimepiride의 효과가 감소 될수 있다는 것을 말해준다.

In vivo상태에서 미세혈관 수준의 동맥과 정맥의 직경 그리고 혈류량을 보면 diazoxide에 의한 혈류량 증가에 gliclazide는 큰 차이를 주지는 않았지만 glibenclamide나 glimepiride에서는 혈관이 수축되는 것으로 나타나 장기간 사용시 미세혈관 조절이 어려워 고혈압이 발생 할 우려가 있는 것으로 밝혀졌다.

Cromakalim을 이용하여 대동맥을 확장시킨 후 glibenclamide나 glimepiride를 투여한 경우에는 적은 농도로도 대동맥이 수축되지만 gliclazide에서는 큰 영향이 나타나지 않았다.

한편 OLETF 래트에 각 SU 제제를 29~39주간 먹이를 통해 경구 투여시킨 후 40주째에 생식실험을 실시한 결과, 대조군인 LETO에 비해 Glut-2가 OLETF군에서 감소되고 이는 gliclazide에 의해 다시 회복되는 것으로 나타났다. 간에서도 OLETF에서 인슐린 수용체가 감소됐으며 역시 gliclazide에 의해 회복되는 것으로 나타났다.

이상의 연구결과에 근거하여 송 교수는 “KATP 채널은 췌장 뿐 아니라 신체에 넓게 분포되어 있으며 SU 제제들이 작용하는 SUR1, SUR2가 각각 달리 존재하는데 심근, 골격근 등에 영향을 주지 않는 그룹은 gliclazide, nateglinide, mitiglinude이다. 하지만 선택성이 없는 약제의 사용 안전성에 대해 명확한 근거를 밝히기 위해서는 좀더 연구가 필요하다”고 설명했다. 

당뇨병성 신증에서 radical scavenging을 통한 글리클라짓의 효과
 ■ Akihiro Tojo   Division of Nephrology and Endocrinology, University of Tokyo

당뇨병, 고혈압, 고콜레스테롤혈증에서는 Xanthine Oxidase, NADPH Oxide, Uncoupled eNOS, 미토콘리아 호흡 연쇄반응에 의해 산화 스트레스가 증가한다.

이러한 산화 스트레스 증가는 NO 생리활성감소와 내피 기능부전으로 이어져 다시 ICAM1과 대식세포 유주를 증가시켜 세포기능 부전과 기관을 손상시킨다.

NADPH Oxidase는 주요 과산화 이온생성물이며 막성분인 gp91phox와 p22phox, 세포내 p40phox, p67phox 등으로 이루어져 있다. AngⅡ에 의해 활성화가 이루어지면 [그림1] 처럼 과산화이온이 생성된다.

[그림1]  classic phagocytic NADPH oxidase
 
NADPH Oxidase의 모든 성분은 신장에도 존재하는데 고혈압약제인 quinapril과 candasartan은 당뇨병군의 NADPH Oxidase p47phox을 증가시킨다.

NADPH Oxidase p22phox와 gp91phox는 고콜레스테롤 혈증의 동맥경화 병변에서 훨씬 크게 나타나며 경화 정도가 심할수록 그 크기가 증가하게 된다.

이처럼 당뇨와 고콜레스테롤 혈증이 병발하는 경우 신장에 대한 산화적 스트레스가 상가적으로 증가한다.

래트에 정상적인 먹이와 4% 콜레스테롤 먹이를 주고 비교한 결과, 고콜레스테롤 먹이를 준 당뇨군에서 대식세포의 유주가 증가했다.

또한 산화스트레스의 지표인 요의 지질과산화물 농도는 정상군보다 당뇨군에서 약간 증가하는 것으로 나타났는데 당뇨군에 고콜레스테롤 먹이를 주면 지질과산화물 농도가 비약적으로 증가하는 것으로 나타났다.[그림2]

[그림2]  Urinary lipid peroxidation products
 
이는 당뇨와 고콜레스테롤 혈증이 함께 있을 경우 산화적 스트레스가 상가적으로 증가된다는 사실을 의미한다. 2세대 sulfonylurea인 gliclazide는 aminoazabicyclo-octyl 구조로 돼 있으며 래디칼을 포착하는 작용을 한다.

반면 glibenclamide는 이러한 구조를 갖고 있지 않다. 당뇨병이 있을 때 증가하는 leukostasis가 gliclazide를 사용했을 경우에만 감소된다는 사실에서도 이를 알 수 있다. 실제적으로 당뇨환자에서 gliclazide는 다른 SU제제들에 비해 4년동안 당뇨병성 망막증의 증식을 현저히 감소시킨 것으로 나타났다.

그렇다면 gliclazide가 산화스트레스에 작용하는 효과는 어느정도일까. 이를 알아보기 위해 사구체 대식세포 침윤과 streptozotocin 유도 당뇨래트에 고콜레스테롤(HC) 먹이를 주고 이 결과를 glibenclamide와 비교해 보았다.

당뇨발생 2주 후에 gliclazide와 glibenclamide를 2주간 투여한 결과, 당뇨병 발생 후 체중은 줄어들고 혈당은 크게 높아졌으나 혈압에는 별 차이가 없었다. 하지만 크레아티닌 청소율은 gliclazide군에서만 증가했다.

일반적으로 당뇨는 신장의 e-NOS expression에 영향을 미치는데 이번 실험에서는 모든 군에 HC 먹이를 주었기 때문에 신장 손상으로 인해 대조군과 당뇨군에서 나타나는 e-NOS expression에는 차이가 없었다. 하지만 gliclazide 투여군에서는 e-NOS expression이 증가했으나 glibenclamide 사용군에서는 증가하지 않았다.

또한 gliclazide군에서는 신장의 NO가 증가된 것으로 나타나 [그림3] 신장 청소율이 증가했음을 알 수 있다.

[그림3]  Long-term effects at 8 weeks
 
Gliclazide가 가진 장점은 이외에도 많다. 당뇨군에서는 과산화자극에 의해 ICAM-1의 증가가 나타나는데 오직 gliclazide군에서만 이러한 증가가 억제됐다.

이는 신장의 대식세포 유주가 줄어들었음을 보여주는 것이다. 또한 산화적 스트레스의 지표인 4HNE, 요과산화지질 역시 gliclazide군에서만 감소되었으며 glibenclamide군에서는 효과가 전혀 나타나지 않았다. NADPH Oxidase p47phox도 고콜레스테롤 먹이를 준 당뇨군에서 증가됐지만 gliclazide 투여군에서는 감소됐다.

활성산소를 제거하는 MnSOD(Manganse Superoxide Dismutase)는 당뇨가 발병했을 때 감소되는데 gliclazide에 의해 증가되는 것으로 나타난 반면 glibenclamide에 의해서는 증가되지 않았다.

알부민뇨 배출 또한 당뇨환자에서 증가됐지만 gliclazide 투여로 감소됐다. 장기적인 효과를 관찰하기 위한 8주간의 HC먹이를 준 당뇨군에서 신장 대식세포 부착과 사구체 경화증의 증가는 오직 gliclazide군에서만 감소됐으며 glibenclamide군에서는 신장손상 감소효과가 나타나지 않았다.

사람에서의 효과를 관찰하기 위해 당뇨환자에게 12주간 gliclazide 또는 glibenclamide 투여후 혈장 과산화지질 농도를 비교한 결과, 오직 gliclazide군에서만 치료 전에 비해 농도가 감소했다. 실제로 gliclazide를 12주간 투여하자 제2당뇨병 환자의 미세단백뇨를 감소시키는 것으로 나타났다.

이상의 결과를 근거로 Tojo 교수는 “gliclazide는 aminoazabicyclo-octyl 구조를 통한 포착효과와 신장 NADPH Oxidase 억제를 통해MnSOD 증가, e-NOS expression과 NO생리활성의 증가, ICAM-1 억제를 통한 식세포부착 억제 등을 통해 활성산소종(ROS)을 감소시킨다. 결국 이것은 gliclazide가 당뇨병성 신장병증에 신장보호 효과가 있음을 증명해 주는 것이다”고 결론내렸다. 

설폰요소제의 2차 실패:인슐린치료시까지의 기간과 비교
 ■ Jo Satoh   Department of Diabetes and Metabolism, Iwate Medical University

인슐린 저항성과 인슐린 분비 손상은 제2형 당뇨병의 2가지 주요 요인이며 인슐린 저항성을 치료하는데는 thiazolidinedione과 biguanide를, 인슐린 분비 손상에는 sulfonylurea(SU)와 glinide를, 식후 고혈당증에 a-glucosidase 억제제를 사용한다.

일본에서 실시한 조사에 따르면 환자의 54%가 경구 혈당강하제를 복용하며 이 중 절반 이상이 SU제제를 복용하는 것으로 나타났다.

SU의 활성기전은 SUR에 결합하여 KATP채널을 차단하면 Ca+가 유입되어 인슐린을 분비하는 것인데 유효성은 시간이 지나면서 점차 사라진다.

Gliclazide(GCZ)와 glibenclamide(GBC)는 널리 사용되는 약물로서 구조적으로나 생리활성 측면에서 서로 다른 특성을 가지고 있어 2차 SU의 임상분석에 효과적으로 이용된다.

구조상 Azabicyclo-octyl ring을 가진 GCZ는 프리 래디칼 포착 작용을 갖고 있으며 GBC의 benzamido 부분은 SUR과 결합하는데 중요한 역할을 담당한다.

GBC는 베타세포의 SUR1과 매우 강력하게 결합하며 심장의 SUR2와도 결합한다. 반면 GCZ는 오직 SUR1과만 결합한다.

GCZ는 SUR1과 친화력이 약해 베타세포에 대한 자극도 약하고 단시간에 작용한다. GBC와는 달리 항세포 독성작용과 항산화작용도 함께 나타낸다.

이러한 기전을 [그림1] 처럼 가정했을 때 GCZ는 독특한 특성을 통해 이러한 기전의 모든 경로를 억제할 수 있다.

[그림1] Hypothetical Mechanisms of Secondary SU Failure
 
그리고 작용시간이 짧고 항산화작용, 항세포독성작용도 갖고 있어 이러한 특성이 없는 GBC보다 2세대 SU failure가 적을 것으로 추측된다.

Kaplan-Meier method를 이용하여 2가지 약물로 치료받은 제 2당뇨병 환자들의 인슐린 요구때까지 걸리는 시간을 비교해 보았다.

GBC로 치료 받은 환자에는 GBC단독 혹은 다른 경구혈당강하제를 병용한 환자도 포함됐으며 GCZ군도 마찬가지로 단독 복용했거나 다른 경구혈당강하제를 병용했으며 GBC, GCZ를 모두 병용한 환자들도 있었다.

인슐린 치료시까지 걸린 기간을 비교한 [그림2]는 당뇨병 발생에서부터 치료시작, 그리고 GBC혹은 GCZ 복용 후 등 3가지를 비교한 것으로 GCZ군과 GBC군사이에 큰 차이가 존재한다는 사실을 알 수 있다.

[그림2] Duration until Insulin Treatment (Kaplan-Meier) - Comparison between GCZ and GBC -
 
GCZ 치료군은 인슐린 치료시까지 걸린 기간이 GBC사용 후 훨씬 길게 나타났다.[그림3]

[그림3] Duration until Insulin Treatment in Patients treated  with GCZ or GBC Group
 
이러한 결과는 2개군에서 성별, 연령, 당뇨발병기간, BMI, 혈압, 기타 혈당강하제 병용, 이전 치료경험 유무에 따라 큰 차이가 없었다.

그러나 혈당강하제 복용 초기의 FPG(mg/dl), HbA1c, 혈당강하제 복용시부터 인슐린 치료시까지의 HbA1c, GCZ 또는 GBC치료부터 인슐린 사용시까지의 HbA1c사이에는 차이가 있었지만 GCZ군이 GBC군보다 약간 낮게 나타났다.

이러한 차이가 인슐린 치료를 시작하는데 얼마만큼의 영향을 주는지 알아보기 위해 Coxs Proportional Hazard 분석을 실시했다. 그 결과, GCZ 또는 GBC 치료시부터 인슐린 사용시까지는 HbA1c가 1% 증가하였고 Hazard ratio(이하 HR)는 2.51까지 증가했으며 경구혈당강하제를 추가 투여하자 1.88까지 증가됐다.

이 결과에서 가장 흥미로운 사실은 GCZ 치료가 GBC 사용보다 Hazard ratio를 0.47 감소시켰다는 사실이다. 여러 경구혈당강하제 가운데 thiazolidinedione는 2.9(HR)만큼 인슐린 사용률을 증가시켰다.[그림4]

[그림4] Independent Factors Affecting Start of Insulin  Treatment by Cox’s Proportional Hazard Analysis (2)
 
결과적으로 당뇨병 발생, 치료, GCZ 또는 GBC 치료에서 인슐린치료시까지 걸린 기간은 GBC로 치료받은 그군보다 GCZ 치료군에서 훨씬 길게 나타났으며 인슐린 치료시까지 영향을 미치는 인자들에는 GCZ 또는 GBC로 치료받는 동안의 평균 HbA1c, 다른 혈당강하제의 병용투여, GCZ 또는 GBC 자체의 차이도 포함된다.

즉 GCZ는 GBC에 비해 2차 베타세포 실패에 대해 더 안전하다는 사실을 알 수 있다.