Reaven이 1988년에 제시한 대사증후군은 당뇨병이나 내당능 장애, 비만, 고혈압 및 지질이상 등 동맥경화증의 위험인자들이 한 개체 내에서 군집적으로 다양하게 발현되는 증후군의 개념이다. 대사증후군의 정의는 아직 표준화 되어 있지 않으며 연구자마다 다른 진단기준을 적용하고 있다. 1998년 WHO에서는 대사증후군의 진단기준을 마련하여 발표한 바 있으나 아직 널리 활용되고 있지 못한 실정이다. 현재 우리나라 대사증후군 환자는 급증하고 있으며 대사증후군 환자에서 심장혈관질환 발생의 위험은 정상인에 비해 매우 높다. 대사증후군을 치료함으로써 이러한 심장혈관질환을 어느 정도 예방할 수 있을 것으로 사료된다. 대사증후군의 가장 중요한 치료는 체중감량이며 이를 위한 약물치료도 중요하지만 무엇보다도 식사조절과 운동 등의 생활습관개선요법이 필요하다.

연세대의대  내과학교실 이현철  교수

WHO 진단기준[그림1]에 따르면 제2형 당뇨병, 또는 내당능장애가 있거나 인슐린저항성이 있는 경우를 기본으로 하여 고혈압, 이상지혈증, 비만, 미세알부민뇨 등 4가지 중 2가지 이상을 동반한 경우를 대사증후군으로  정의하였다.

[그림1]  WHO 대사증후군의 구성요소(Diabetic Medicine 15: 539, 1998)
 

한편 National Cholesterol Education Program(NCEP)의 Adult Treatment Panel(ATP) Ⅲ 보고서에서는 1) 복부비만, 2) 고중성지방혈증, 3) 저고밀도지단백 콜레스테롤혈증, 4) 고혈압, 5) 내당능장애나 당뇨병을 구성요소로 정하였으며, 그 중 3가지 이상을 가지는 경우를 대사증후군으로 정의하였다[표1].

[표1] 대사증후군의 진단기준 (NCEP ATPⅢ)
 

특이한 점은 비만의 지표로 체질량지수가 있지만 복부비만이 인슐린저항성과 대사증후군에 상관관계가 더 높은 점을 강조하여 비만의 지표를 허리둘레로 단순화시킨 점이다.

국제당뇨병연맹에서도 2005년에 새로운 대사증후군의 진단기준을 발표하였다[표 2]. 여기서는 복부비만을 대사증후군 진단에 필수구성요소로 정의하였다.

[표2]  국제당뇨병연맹 대사증후군의 진단기준 (IDF 2005, 1을 포함하고 2,3,4,5중 2개 이상)
1. 복부비만 - (유럽인의 경우 허리둘레 ≥94cm(남자),  ≥80cm(여자) 인종별 기준필요
2. 중성지방≥150mg/dL 또는 고지질혈증약제 사용
3. HDL콜레스테롤<40 mg/dL(남자), <50mg/dL(여자)
4. 혈압≥130/85 mmHg 또는 고혈압약제사용
5. 공복혈당≥100mg/dL 또는 당뇨병의 기왕력

대사증후군치료 핵심은 체중감량

대사증후군 환자에서 심장혈관 질환의 유병율이 높은 것은 익히 잘 알려져 있으며 바로 이점이 대사증후군을 치료해야 하는 가장 중요한 이유일 것이다[그림2]. 대사증후군의 가장 중요한 치료는 체중감량이다.

[그림2]  인슐린저항성과 심혈관질환
 

체중을 줄임으로써 인슐린저항성의 개선, 혈당감소, 혈압강하, 지질개선 등의 대사증후군의 각 요소에 대해 좋은 효과를 볼 수 있다. 이러한 체중감량은 식사량을 줄이고 운동량을 늘임으로써 가능하지만 실제 임상에서 이러한 생활습관의 개선으로 체중을 감량하는 것은 매우 어려운 일이므로 보조적으로 체중감량약제나 PPAR작용약물, 베타3수용체 효현제, alpha-lipoic acid 등을 쓸 수 있다.

약제는 체중감량을 위한 약제, 고혈압약제, 혈당강하제, 이상지질혈증 치료제 등의 다제 요법을 고려해야한다.

가장 좋은 체중감량법은 식사요법

한 조사에 의하면 체중감량 방법은 수천 가지가 있으며 손쉽게 체중을 줄이고자 하는 욕심에 여러 가지 식품이나 약물을 사용하는 경우가 많은 실정이다.

하지만 비과학적인 단기 처방은 길게 보면 ‘약’이 되기보다 ‘병’을 더 깊게 만든다. 단시일에 체중을 줄이겠다는 욕심을 없애는 게 치료의 출발이다.

성공적인 치료의 정의는 이상 체중으로 감량되고 5년 이상 감소된 체중을 유지하는 것이다. 식사요법에서 중요하게 고려할 점은 첫째 열량을 줄여야 하며, 둘째 균형 있는 영양 섭취가 되어야 하며, 셋째 비용이 저렴해야 하며, 넷째 꾸준히 할 수 있는 방법이어야 하며, 다섯째 장기간 체중유지 효과가 지속될 수 있어야 한다.

단일 식품 다이어트는 피해야 한다. 음식은 인슐린 분비 부담이 적은 혈당지수가 낮은 음식이 좋다. 여기에는 식이 섬유소가 많이 함유돼 혈당을 천천히 올리는 음식으로, 현미밥, 호밀빵, 메밀국수, 잡곡밥, 와인, 치즈, 콩, 어패류, 대부분의 과일·야채 등이 있다. 꼭 필요한 정도의 열량과 영양분의 균형을 이룬 식사와 꾸준한 운동과 활동량의 증가 만이 장기적인 체중감량 효과를 볼 수 있는 비법이다.

규칙적인 운동 체중감량지속

규칙적인 운동은 체지방을 줄여준다. 운동을 열심히 하면 근육량이 증가하기 때문에 체중감량이 미약할 수 있지만 실제 체지방은 상당히 감소시킬 수 있다.

특히 복부비만이 심한 비만인의 경우 꾸준한 운동으로 허리둘레를 상당히 줄일 수 있다. 규칙적인 운동은 비만을 개선시킬 뿐 아니라 당뇨병, 고혈압, 고지혈증 등을 개선시키고 예방할 수 있다.

또한 적절한 운동은 심폐기능 향상, 근골격계 기능향상, 내분비대사 기능향상뿐 아니라 정신건강에도 도움이 된다.

식사요법만으로 체중을 줄이게 되면 지방뿐 아니라 근육도 상당히 감소하게 된다. 근육이 줄면 기초대사량이 감소하여 체중감량이 지속되지 못해 요요현상도 생기게 된다. 하지만 운동요법은 동시에 하면 체지방은 줄이면서 근육이 유지되기 때문에 기초대사량의 감소를 줄일 수 있고 체중감량의 효과가 지속될 수 있다.

약물치료

1차선택제 Metformin
엄격한 식사요법과 운동요법을 시행함에도 조절이 안되는 경우 약물 치료를 필요로 한다. 흔히 대사증후군환자에서는 설폰요소제보다는 메트포르민제제가 일차적인 선택약제이다.

메트포르민은 인슐린저항성을 개선시킬 뿐 아니라 식욕을 억제시키는 효과도 기대할 수 있다. 간과 근육에서 포도당 생성억제, 포도당의 유산으로 변하는 과정을 촉진시키고 글리코겐합성을 증가시킨다. 또한 포도당수송체4(GLUT4) 수용체의 수와 활성을 증가시켜서 인슐린 저항성을 개선하고 혈당을 낮춘다.

중성지방, 저밀도지단백, 자유지방산을 감소시키는 효과도 있다. 부작용으로는 식욕부진, 복부팽만, 오심, 설사 등의 위장관장애와 유산혈증 등이 있으며 신장이나 간 기능이 나쁘거나, 고령, 알코올중독증, 저산소증, 심부전 등의 질환이 있는 경우에는 사용하지 않거나 사용 시에는 신중을 기해야 한다. 

위장관 부작용이 발생할 경우 용량을 줄이고 다시 서서히 증량하면 대부분에서 극복될 수 있다. 체중감소는 처음 6개월에 약 2~3 kg 정도 된다.

신 기능 장애는 특별히 주의해야 하는데, 메트포르민은 주로 신장으로 배설되기 때문이다.

PPAR작용 약물
인슐린저항성을 개선시키는 또 다른 약제인 글리타존계통의 약제는 Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) 라는 핵내수용체에 작용하는 약제이다.

PPAR에는 α, γ, β/δ가 알려져 있으며 PPAR는 핵내수용체뿐 아니라 전사인자로도 작용을 한다. PPAR-α는 간, 신장, 심장, 골격근 같은 다양한 조직에서 발현되며 PPAR-β/δ에 대해서는 아직 많은 것이 밝혀지지 않은 상태이다.

현재 PPAR-γ의 기능과 지방세포분화, 인슐린감수성 증진, 지질대사, 동맥경화, 혈압조절 등과의 관계가 밝혀지고 있어서 PPAR-γ가 향후 대사증후군의 치료약제 개발에 있어서 target molecule이 될 것으로 보인다.

강력한 PPAR-γ효현제인 티아졸리디네니온 (TZD)은 체중증가를 유발하며 지방조직의 분화를 촉진하며 식후에 지방산과 중성지방을 지방세포 안에 저장하는 것을 촉진하여 인슐린저항성을 개선한다고 알려져 있다.

이러한 TZD의 체중증가는 주로 피하지방의 증가에 기인하며 내장지방은 감소되거나 변화가 없다.  TZD는 지방세포분화를 촉진시킴에도 인슐린저항성의 개선 효과를 나타낸다.

TZD는 지방세포에서 인슐린감수성을 증가시키는 아디포넥틴의 발현을 증가시키고 혈중 아디포넥틴농도도 증가시킨다. 이렇게 증가된 아디포넥틴이 TZD의 인슐린저항성개선 효과를 매개하는 한가지 물질로 사료되고 있다.

최근 db/db mouse의 연구에 의하면 인슐린 작용 개선제인 rosiglitazone을 사용함으로 인해 인슐린 작용이 개선되면서 혈당이 개선됨과 함께 췌장의 베타세포가 잘 보존되어 인슐린 분비능이 향상되었다는 연구 결과가 보고된 바 있다.

현재는 인슐린저항성을 감소시키면서 체중증가나 수분저류 등의 부작용이 없는 PPAR-γ modulator에 대한 개발이 진행되고 있다. 현재 이러한 선택적인 기능을 가진 부분적인 PPAR-γ효현제가 개발 중이다. GW0072나 LG100641같은 물질은 지방세포 분화를 촉진시키지 않으면서 인슐린 감수성을 증가시키는 작용을 하는 것으로 알려져 있다.

이러한 것을 종합해 볼 때 향 후 선택적인 PPAR-γ modulator, Non-TZD PPAR-γ ligand, Retinoic acid receptor activator에 대한 약제가 개발되어 대사증후군의 치료약제로 쓰일 수 있을 것으로 사료된다.

체중감량

1990년대 말 비만치료 약제인 시부트라민(상품명 리덕틸)과 올리스타트(상품명 제니컬)가 시장에 나오면서 비만치료가 새로운 전기를 맞이했다.

식사요법과 함께 약물치료를 통해 6개월 후 8~10%의 체중감량을 가져왔으며 최근에는 내당능장애에서 당뇨병으로 진행을 예방하는 효과가 있다는 연구보고도 있다.

하지만 체중감량효과는 대개 1년 내지 1년 반 정도 지속되며 다시 체중이 조금씩 증가하는 양상을 보인다는 한계를 갖고 있다. 또한 2년 이상의 장기간 약물치료 시 발생할지도 모르는 부작용에 대한 연구결과는 아직 없어 비만치료약제의 장기간 사용에는 신중을 기해야 할 것으로 보인다.

시부트라민은 beta- phenethylamine계통으로 중추신경계에서 세로토닌과 노에피네프린의 재흡수를 억제하여 식욕을 억제한다. 이 외에도 기초대사량의 항진 효과, 베타 3 수용체 항진 효과가 있다고 보고되었다.

식사와 관계없이 복용 가능하고 처음에는 하루 10 mg으로 시작하여 4주 후 2 kg의 체중 감량이 없으면 15 mg까지 증량할 수 있으나 그 이상은 권장 되지 않는다. 부작용으로 교감신경계 자극으로 혈압과 맥박이 상승할 수 있다.

올리스타트은 췌장에서 분비되는 리파제의 작용을 억제하여 지방의 분해와 흡수를 억제한다.

리파제만을 선택적으로 억제하므로 다른 영양소에는 영향이 없고 섭취한 지방의 30%를 대변으로 배설하게 하며 더 이상의 효과는 없다. 하루에 120 mg을 3회 투여하면 최대 효과가 나타난다. 1년간 투여 시 9~10%의 체중감소효과가 있는 것으로 보고되었고 당뇨병환자에서 혈당 감소효과가 있고 당뇨병의 발현을 억제하는 효과도 있다고 보고되었다.

지용성 비타민의 흡수에 영향을 줄 수 있지만 2년간의 임상연구에서는 문제 되지 않았다.

Alpha-Lipoic acid는 원래는 당뇨병성 신경병증의 치료에 쓰여 왔던 약으로 동물에서 현저한 비만효과가 있음이 최근 보고되었고 중추신경계에서는 식욕을 억제하고 말초에서는 에너지 소모를 증가시켜서 체중을 감소시킨다고 보고되었다. 사람에는 아직은 효과가 입증되지 않았다.

Beta 3 adrenergic agonist는 지방세포에 있는 베타3 수용체가 항진되면 세포 내 cAMP가 증가되어 지방분해가 촉진된다.

비만한 쥐에 베타3 수용체 효현제를 투여하여 당대사 개선과 체중감소가 나타났지만 사람에서는 그 효과가 명확히 정립되어 있지 않다. BRL26830A이 현재 연구 중에 있다.

Fluoxetine은 중추신경계에서 세로토닌의 재흡수를 억제하여 식욕을 감소시킨다. 원래는 우울증 치료제로 개발되었고 비만 치료의 초기에 써볼 수 있다. 하루 20mg 1회 투여하며 복용 후 첫 5개월 동안 대부분의 효과가 나타나고 이후에는 거의 효과가 없는 것으로 알려져 있다.

고지혈증치료

대사증후군을 구성하는 이상지질혈증에는 고중성지방혈증과 저고밀도콜레스테롤혈증이 있다.

미국 콜레스테롤 교육프로그램(National Cholesterol Education Program, NCEP)의 성인치료패널(Adult Treatment Panel III)에서는 심혈관질환을 예방하기 위해서는 우선적으로 저밀도콜레스테롤치료를 권장한다.

그리고 고중성지방혈증(>150mg/dL)의 치료의 기본 목적은 저밀도 콜레스테롤의 수치정상화에 있으며 치료에 있어서 체중의 적극적인 감량이 중요하고 운동의 강화가 필수다.

저밀도 콜레스테롤의 목표치를 이룬 후에도 중성지방의 농도가 200mg/dL이상일 때는 고중성지방혈증의 치료를 한다. 중성지방 200~400 mg/dL일 때는 저밀도 콜레스테롤 저하시키는 약제 치료의 강화로 VLDL을 낮추기 위해서 니코틴산이나 피브린산 유도체도 추가한다.

단, 중성지방이 ≥ 500 mg/dL인 경우는 췌장염 발생을 막기 위해 우선적으로 고중성지방혈증을 치료한다. 극저지방 식이(지방 < 15%)와 더불어 체중 조절 및 운동을 강화하고 니코틴산이나 피브린산 유도체를 사용한다.

중성지방수치가 500 mg/dL이하로 저하되면 저밀도콜레스테롤 치료로 전환한다. 저고밀도 콜레스테롤증은 우선적으로 저밀도 콜레스테롤의 목표치를 달성하고 적극적인 체중 조절 및 운동 강화가 필요하다.중성지방이 200~499 mg/dL일 경우 non-HDL goal의 목표치도 우선적으로 달성해야 한다.

중성지방이 200 mg/dL미만으로 떨어지고 고밀도 콜레스테롤만 낮은 상태면서 관상동맥질환이 있거나 이에 준하는 경우에서는 니코틴산이나 피브린산 유도체도 추가한다.

2004년도 NCEP의 update를 보면 very high risk그룹을 새로 정의하였는 데 이 그룹에는 당뇨병이 있으면서 동시에 다른 관상동맥질환이 있는 환자가 해당하며 이러한 환자에서는 저밀도콜레스테롤의 치료목표가 70mg/dL미만으로 하였다.

고혈압치료

고혈압은 대부분의 대사증후군 환자에게 나타나며 이는 심장질환이나 뇌혈관질환의 가장 중요한 위험인자 중의 하나이다.

고혈압을 관리하는 방법은 비 약물요법과 약물요법으로 나눌 수 있으며 비 약물요법은 고혈압 전단계나 경증고혈압, 중등도 고혈압 환자에게 기본적으로 사용되며 중증 고혈압 환자에게는 비 약물요법과 함께 약물요법을 실시하게 된다.

비 약물요법은 고혈압 치료의 기본으로 체중감량, 소금과 알코올 섭취 제한, 금연, 운동, 행동요법 등이 있다. 체중감량만으로도 혈압강하효과가 있으며 식이요법으로 소금과 알코올섭취 제한이 필요하다.

흡연은 혈압을 급격히 올리므로 담배는 반드시 끊어야 하며 커피도 하루 두잔 이하로 제한해야 한다. 정기적인 운동도 체중조절과 혈압관리에 도움이 된다.

약물요법으로는 개인별로 이뇨제, 칼슘길항제, 안지오텐신 전환효소억제제(ACE Inhibitor; angiotensin converting enzyme inhibitor), 안지오텐신 수용체길항제(ARB; Angiotensin receptor blocker), 베타차단제들이 쓰인다. 대사증후군에서의 고혈압에서는 특히 ACE inhibitor와 ARB의 좋은 효과가 보고되고 있다.