한국지질·동맥학회추계학회 새틀라이트 심포지엄
Beyond LDLc lowering
LDL콜레스테롤 저하 그 이상의 효과
HDL metabolism and Atherosclerosis
HDL과 죽상동맥경화증
연세대학교 노화과학연구소 조홍근 교수 HDLc는 강력한 질환예측인자
콜레스테롤은 인체의 모든 장기에서 만들어질 수 있다. 그러나 그 콜레스테롤을 분해할 수 있는 장기는 오로지 간밖에 없다. 간에서 콜레스테롤을 분해하기 위해서는 모든 다른 세포에서 잉여 콜레스테롤을 간으로 가지고 오는 시스템이 앞으로 설명할 HDL(High Density Lipoprotein) 시스템이다.
HDL 콜레스테롤(HDLc)은 LDL콜레스테롤과 중성지방과 더불어 심혈관질환의 중요한 위험인자이다. 70세 이상의 고령 남녀를 대상으로 시험한 PROSPER연구의 결과에 의하면, 이유는 확실하지 않지만 고령의 남녀는 모두 HDLc이 가장 강력한 질환의 예측인자이고 LDLc는 예측인자로서의 기능을 하지 못한다.
Framingham연구에서는 LDLc와 HDLc를 단독으로 이용하는 경우도 두가지 척도를 결합할 때 관상동맥질환을 더 잘 예측할 수 는 것으로 나타났다. 즉 LDLc이 가장 낮고 HDLc가 가장 높은 사람에 비해 LDLc이 가장 높고, HDLc이 가장 낮은 사람이 관상동맥질환발생이 무려 6배 이상 높다는 사실을 알 수 있다[그림1].
[그림1] Framingham : HDL vs LDL as a predictor of CHD risk
HDL의 기능은 1)콜레스테롤 역수송 2)항염증 작용 그리고 3)항산화 작용―3가지로 나눌 수 있다. 우선 콜레스테롤 역수송에 대해 알아본다.
말초조직은 잉여 콜레스테롤을 3가지 형태로 외부로 배출한다. 가장 비중을 많이 차지하는 경로는 ABCA1(ATP-Binging Cassette transporter A1). 원시적인 apoA-1은 ABCA1에 접근하여 콜레스테롤과 인지질을 얻어 원시적인(nascent) HDL이 되고 이 과정이 더 진행되면서 성숙한 HDL이 되는 것이다.
두 번째로 HDL은 항산화작용을 한다. 관상동맥경화증 환자의 HDL은 1mg의 콜레스테롤에 약 22ng의 산화기가 존재하는 반면 정상인의 HDL에는 훨씬 적다. 정상인과 환자의 HDLc의 농도는 같지만 기능적으로 차이가 있는 것이다[그림2].
[그림2] Anti-oxidation role of HDL
세 번째로 항염증작용도 있다. [그림3]의 경우 HDL inflammatory index가 1.0 이하이면 HDL에 항염증작용이 있고 1.0이상이면 염증성향이 있다는 의미다.
[그림3] Anti-inflammatory role of HDL
정상인의 경우 0.5 이하인 반면 simvastatin 복용 전 환자는 염증성향이 있는 약 1.4이다. Simvastatin 복용 후 의미있게 감소하였지만 여전히 염증성향은 남아있다.
스타틴 최상의 파트너 나이아스판
이렇게 HDLc이 중요한데도 이상지혈증 약물인 스타틴은 [그림4]의 글로벌 스터디를 보면 LDLc치만 낮춰줄 뿐 HDL콜레스테롤의 상승 효과는 거의 없는 것으로 나타나있다.
[그림4] Limited effects of statins on DL-C raising in major intervention trials
또한 스타틴 복용환자 조차도 HDLc이 38mg/dL이하가 23%이고 스타틴을 복용하는 당뇨환자도 28%로 나타났다. 따라서 이러한 환자에 HDLc를 높이거나 기능을 향상시켜 치료 효과를 얻으려는 것이 HDLc을 타겟으로 하는 치료전략이다.
오래된 약물인 fibrate제제를 이용한 VA-HIT study에서는 HDLc을 높이면 비치명적 심근경색, CHD, CHD사망, 뇌졸중이 각각 22%, 22%, 29% 줄어든 것으로 나타난바 있다. 이 연구는 LDLc에는 변화를 일으키지 않아도 HDLc와 TG만의 변화로도 LDLc 저하에 버금가는 효과를 얻을 수 있었음을 보여준다.
9월에 출시될 나이아스판은 fibrate보다 더 우수한 HDLc 상승과 중성지방을 낮추는 효과를 갖고 있다.
나이아스판은 간에서 중성지방을 만들 수 있는 ?유리지방산의 생성을 사전에 막아주고 이미 간에 진입한 유리지방산의 중성지방으로의 합성을 억제시켜 중성지방치를 낮춰준다.
또한 ABCA1을 활성화시켜 HDL의 생성을 높이고 HDL을 간에서 모두 흡수하는 카타볼릭 리셉터(catabolic receptor)를 억제시켜 HDL의 분해를 억제함으로써 HDLc농도를 높인다. 따라서 fibrate와는 전혀 다른 기전으로 HDLc를 높여준다.
나이아스판과 스타틴, fibrate이 HDLc, LDL, TC 그리고 TG에 미치는 효과를 [그림5]에서 볼 수 있다. 여기에서 보면 나이아스판은 스타틴의 구애(求愛)의 상대이다. 스타틴의 장점을 건드리지 않으면서 단점은 모두 커버해준다. 따라서 병용치료의 가능성을 시사하고 있다.
[그림5] Nicotinic acid and other lipid-modifying agents: typical effects on lipoproteins
나이아스판과 스타틴계열 중에서도 역가가 약한 로바스타틴과 병용할 경우 지질의 변화를 보면 심바스타틴이나 아토르바스타틴의 단독 사용보다 훨씬 효과적임을 알 수 있다.[그림6] 단 나이아스판 단독이 아니라 반드시 스타틴과 병용시 이러한 효과를 얻을 수 있다. 이러한 결과를 토대로 조 교수는 “나이아스판이 향후 의사들에게 치료의 선택폭을 넓혀주는 지평을 만들어 주지 않을까 생각된다”고 말하고 강연을 마쳤다.
[그림6] Improved lipid sub-profile with NiaspanR-based therapy
Importance of TG-Rich Lipoproteins
TG-Rich Lipoprotein의 중요성
고려대학교 생명과학부 이성준 교수혈중 TG 정상치 유지해야 심질환예방
혈중 콜레스테롤과 중성지방은 지단백 (lipoproteins)의 형태로 운반되며 이들이 정상적으로 대사되지 않고 비정상적으로 혈관벽에 흡수되면 동맥경화와 심혈관 질환의 원인이 된다.
이러한 비정상적 경로로 대사되는 동맥경화성 지단백에는 여러가지가 있는데 심혈관 질환의 주범인 LDL 뿐 아니라 TG-rich lipoproteins (TRL)인 VLDL, IDL, chylomicron remnant 들도 심장질환을 일으키는 데 기여하기 때문에 혈중 TG 농도를 정상수준으로 유지하는 것이 심혈관 질환 예방에 매우 중요하다 [그림1].
[그림1] Atherogenic Particles
혈중TRL은 심장병의 원인
혈중 TRL이 심장병 원인이 될 수 있다는 근거는 최초로 Zilversmit가 제안한 postprandial lipemia theory에 근거를 두고 있다. 사람은 하루 세 번 식사를 하는데 매 식후마다 혈중 TRL 및 TG 농도가 급격히 증가하면서 체내 지단백 대사가 포화상태에 이르게 되고 정상적으로 흡수되지 못한 지단백이 혈관에 침착되면서 동맥경화와 심혈관 질환을 유발하게 된다는 것이다.
식후 TRL 농도를 시간에 따라 측정하여 얻은 그래프에서 area under curve값이 심장병 발병 예측인자가 된다는 여러 연구결과의 보고를 통해 이 가설이 입증됐으나 임상적으로 사용이 불편해 이를 대체할 다른 마커로서 공복 시 TG농도를 사용하게 되었다.
공복 TG 농도는 심장병 예측의 독립적 위험인자일 뿐 아니라 postprandial lipemia의 정도와 깊은 상관관계를 보이므로 유용한 파라미터로 사용될 수 있다.
공복시TG농도는 유용한 파라미터
현재까지 알려진 prospective cohort study 결과에 의하면 몇몇 종류의 고지혈증 환자, 특히 당뇨 환자의 경우, 환자 집단을 TG 농도에 따라 농도가 높은 집단에서 심장병 발병률이 2배 이상 증가하는 것으로 알려져 있다 [그림2].
[그림2] Potential Risk Factors for CHD in 2,693 White Patients With NIDDM United Kingdom Prospective Diabetes Study
따라서 당뇨 등 혈중 TG 농도가 크게 증가하는 환자의 경우 콜레스테롤을 낮추는 것 외에 TG 농도를 낮추는 노력이 병행되면 환자의 심장병 위험도를 효율적으로 낮출 수 있다.
지질대사 측면에서 TG 저하는 HDL-C의 증가와 직접적으로 연관되어 있어 TG 저하는 두 마리 토끼를 잡을 수 있는 유용한 치료법이라 할 수 있다.
혈중 TG 농도가 낮으면 cholesteryl ester transfer protein(CETP) 활성이 감소하여 HDL이 CETP에 의해 cholesteryl ester를 VLDL로 전환해 주고 체외배출되는 경로를 완화하여 HDL 농도가 높아지게 된다 [그림3].
[그림3] The Role of CETP and the Dyslipidemia Found with the Metabolic Syndrome
TG저하는 일석이조 효과
이러한 복합적 효과를 얻을 수 있는 방법으로 적절한 운동과 금연을 하는 방법 외에 몇몇 약품투여를 하는 방법이 있다. 스타틴의 경우 주로 LDL 콜레스레롤을 감소시키지만 TG와 HDL도 각각 10% 정도 변화시키는 것으로 보고되어 있다.
스타틴보다 TG와 HDL에 효과적인 약품으로 fibrate와 niacin이 있다. fibrate는 지난 10여년 동안 TG 저하 효능에 대한 여러 임상시험이 진행되어 왔다.
Niacin의 경우 매일 여러 차례 섭취해야 하고 홍반이 생기는 부작용이 있었으나 이러한 부작용이 대폭 완화되고 서서히 혈중에 방출되는 효능이 개선된 제품이 개발되어 최근 많은 관심을 끌고 있다.
특히 스타틴과 함께 투여하게 되면 LDL 콜레스테롤 및 TG 저하와 HDL 증가를 동시에 효과적으로 달성할 수 있으므로 효율적인 치료법으로 제시되고 있다.
한편 TRL의 체내 흡수에 관련하는 단백질로 hepatic lipase (HL)이 있다. HL은 간에서 TRL이 LDL receptor related protein (LRP)에 의한 흡수경로에서 일종의 조효소로 작용하여 TRL 흡수를 돕는 것으로 알려져 있어 향후 TRL 및 TG 저하와 관련된 HL의 기능 연구도 흥미로운 분야가 될 수 있을 것이라 생각된다 [그림4].
[그림4] Hepatic lipase colocalized with clusters of chylomicron remnants
