H. pylori 감염의 치료는 소화성 궤양의 치료에 있어 필수적이다. 하지만 점점 증가하고 있는 항생제 내성으로 인해 초창기에 효과적으로 인정받던 제균요법도 제균률이 점점 감소하여 기존의 제균 요법에 대한 재검토가 이루어져야 한다. 현재 국내에서 추천되고 있는 경험 1,2차요법은 적절한 치료기간 설정의 문제가 있지만 여전히 효과적이어서 제균요법 시행전 혹은 1차 제균요법 실패 후 감수성 검사를 하는 것은 아직은 시기상조다. 현시점에서 국내에서 적절한 H. pylori 치료는 PPI-AMO-CLA 3제요법을 1차 치료로 하고 치료기간을 2주로 연장하는 것이 바람직하다. 2차 치료로는 PPI-BIS-MET-TET 사제요법을 시행하며 현재로서는 7일 요법이 가능하다. 3차 요법은 항생제 내성 검사를 통해 그 결과를 바탕으로 적절한 제균 요법을 하는 것이 바람직하며, 효과적인 경험 3차 요법 확립에 대한 국내 연구가 필요하다. 아직 적극 추천할 만한 요법이 없지만 moxifloxacin 포함 3제요법, rifabutin 포함 3제요법, 고용량 PPI-AMO 2제 요법 등이 대안이 될 수 있다.

중앙대의대 내과학 교실  김 재 규 교수

대한상부위장관 및 Helicobacter연구학회-메디칼트리뷴 공동특별기획시리즈5

1982년 Helicobacter pylori(이하  H. pylori)가 발견된 이후 위장 질환의 병태생리와 치료에 있어서 괄목할 만한 발전이 있었다. H. pylori 감염의 치료는 궤양의 치유를 촉진시킬 뿐만 아니라 궤양의 재발이 감소하기 때문에 H. pylori 제균은 소화성 궤양의 치료에 있어 필수적이다.

그러나 여전히 많은 쟁점과 해결해야 할 문제들이 남아 있다. 특히 점점 증가하고 있는 항생제 내성으로 인해 초창기에 효과적으로 인정받던 제균요법도 제균률이 감소하여 기존의 제균 요법에 대한 재검토가 이루어져야 하는 시점에 있다고 해도 과언이 아니다. 이 글에서는 국내의 연구결과를 중심으로 실제적인 H. pylori의 치료에 대해 검토해 보고자 한다.

적절한 1차 치료는?

PPI-AMO-CLA 3제요법 주로 사용

국내에서 주로 사용되고 있는 H. pylori 제균 요법은 clarithromycin (CLA), metronidazole (MET), amoxicillin (AMO) 혹은 tetracycline (TET) 중 2가지 항생제와 proton pump inhibitor (PPI), ranitidine bismuth citrate (RBC) 혹은 bismuth salt (BIS) 중 한가지를 병합하는 3제 요법이다.

국내에서 시행된 제균 요법의 효과를 판정하는데 있어서 문제점은 무작위 전향적 연구가 부족하고 치료 기간이나 제균 판정의 기준이 연구자간에 일치하지 않는다는 것이다.

이러한 한계를 인정하고 국내의 결과를 분석해 보면 1991년부터 1998년 사이에 ITT (intention to treat) 분석에서 80% 이상을 보인 요법은 PPI-AMO-CLA 7일 요법과 BIS-MET-AMO 14일 요법이었다.

또한 PPA  (per protocol analysis) 분석에서 90%이상을 보인 요법은 PPI-AMO-CLA 7일 요법, PPI-AMO-CLA 14일 요법, BIS-MET-TET 14일 요법이었다.

이 결과에 따르면 효과적인 치료법은 PPI-AMO-CLA 7일 요법이라 할 수 있으나 명확한 증거가 뒷받침되지는 못하였다.

평균 제균률 85%로 효과적

1998년 대한 H. pylori 연구회에서는 합의도출모임을 통하여 PPI와 AMO 그리고 CLA 혹은 MET 중 한가지를 포함하는 3제 요법을 1-2주간 투여하는 방법을 제시하였으며[표1], 이후 국내에서 MET 내성이 많음을 고려하여 PPI-AMO-CLA 3제 요법이 주요한 1차 치료로 자리잡게 되었다.

[표1] First-line Therapy Recommended by the Korean Society of Helicobacter Research and Practice (KSHRP), 1998
 

PPI-AMO-CLA 3제 요법의 제균률은 57.1~92.5%로 보고자마다 다양하였다. PPI-AMO-CLA 7일 요법의 연도별 제균률은 각 연구자마다 보고한 연구 기간이 몇 개월 혹은 몇 년으로 다양하고 후향적 연구가 많아 정확하게 결정할 수 없었다.

가능한 범위 내에서 제균률을 분석해 보면 1995년에서 2003년에 걸쳐서 약 85% 정도의 평균 제균률을 보여 효과적인 제균요법이라 할 수 있다[그림1].

[그림1] Eradication rate of 7 days PPI-AC therapy from 1995 to 2003 in Korea.
 

최근 2003년 환자만을 대상으로 PPI-AMO-CLA 7일 요법을 실시한 경우 75%의 제균률을 보여 국내에서 이 요법의 제균 효과가 감소 추세에 있을 가능성이 제시되었다.

그러나 이 연구는 단일기관의 연구이고 동 보고에서 보고된 균주의 항생제 내성이 상대적으로 높아 일반적인 경향을 대변하는지는 불확실하고 더 많은 연구가 필요하다.

98년에서 2002년까지 단일 2차 의료기관에서 보고된 제균률도 1988년 85.0%, 1999년 88.1%, 2000년 90.0%, 2001년 92.3%, 2002년 93.2%로 효과적이었으며 연도별 차이는 없었다.

14일 요법 제균률 높아

PPI-AMO-CLA 3제 요법의 기간에 따른 제균률의 변화를 보면 1998년까지의 결과를 보면 7일, 10일, 14일 요법에서 유의한 차이가 없었다. 그러나 최근의 연구결과들을 보면 10일 혹은 14일 요법이 유의하게 제균률이 높다.

Omeprazole-AMO-CLA 3제 요법의 경우 7일 72.0%, 10일 84.9%, 14일 88.1%로 10일 요법과 14일 요법 사이에는 유의한 차이가 없으나 7일 요법에 비해 10일, 14일 요법에 유의하게 제균률이 높았다.

또 다른 보고에서는 7일 요법 74.4%, 10일 요법 80.2%로 유의한 차이가 없었으나 14일 요법의 경우 91.9%를 보여 7일 혹은 10일 요법에 비해 유의하게 제균률이 높았다.

동일 의료기관에서 예수를 늘려서 시행한 경우도 같은 결론이었다. PPI 포함 3제 요법의 투여기간에 따른 제균률의 메타분석에서도 7일 및 10일 요법에 비해 14일 요법이 의미 있게 제균률이 높았다.

또한 최근 시행된 다기관 무작위 연구에서도 PPI-AMO-CLA 3제 요법의 경우 7일 요법이 84.5%, 14일 요법이 90.1%의 제균률을 보여 14일 요법에서 의미 있게 제균률이 높았다.

적절한 2차 치료는?

4제 요법 권유

1차 치료가 실패했을 경우에 어떻게 적절한 2차 요법을 실시할 것인가 하는 문제는 획일적으로 결정하기 어렵다. 우리가 목표로 하는 것은 궁극적인 H. pylori의 제균에 있기 때문에 1차 치료를 시행할 당시부터 실패하였을 경우를 대비하여 적절한 치료법을 선정하는 것이 좋다.

항생제 내성이 제균 효과에 중요한 요소이므로 2차 치료에서는 1차 치료에 사용되지 않는 약제를 사용하는 것이 좋다. CLA과 MET이 동시에 포함되는 치료법을 사용하면 다 약제에 대한 내성이 증가하여 궁극적인 H. pylori 제균 효과가 저하된다. 따라서 CLA과 MET이 동시에 포함되는 치료법은 1차 치료에 사용하지 않는 것이 바람직하다.

국내에서 많이 사용하고 있는 PPI-AMO-CLA의 3제 요법이 실패한 경우 서구에서는 2차 치료로 PPI-BIS-MET-TET 사제요법을 추천하고 있으며 항생제 내성에 관계없이 효과적이다. 국내에서는 1998년 대한 H. pylori 연구회에서 2차 치료로 PPI-BIS-MET-TET 4제 요법을 권유하였다[표2].

[표2] Therapy Recommended by the Korean Society of Helicobacter Research and           Practice (KSHRP) in Case of First-line Therapy Failure, 1998
 

이후 병용 약제의 경미한 차이는 있으나 4제 요법이 2차 치료로 사용되고 있으며 PPI-BIS-MET-TET 4제 요법이 주로 이용되고 있다.

1차 치료에 실패한 경우 PPI-BIS-MET-TET 4제 요법은 7일 요법의 경우 83% (70~96%), 14일 요법의 경우 91% (81~95%)의 제균률을 보였다. 14일 요법을 사용하였을 경우 효과가 더 있는 것 같이 보이나 모두가 비교 연구가 아니어서 확실하지 않다.

비교 연구를 시행한 결과에서는 7일 요법과 14일 요법에는 제균 효과의 차이가 없었다.

적절한 3차 치료는?

항생제 내성검사 후 약제조합 선택

2차 치료에 실패했을 경우 적합한 3차 치료에 대해서는 아직까지 적절한 기준이 없다. 2차 치료에 실패한 경우 이미 여러가지 항생제를 사용한 이후이므로 항생제 내성 검사를 시행한 후 적절한 약제의 조합을 선택하는 것이 바람직하다.

항생제 내성 검사가 불가능할 경우 시행해 볼 수 있는 경험 치료에 대한 연구 결과는 아직 미흡하며 서구에서 여러 시도가 있다.

Rifamycin S의 유도체이며 낮은 pH에서도 작용이 유지되는 rifabutin을 포함하는 pantoprazole 40mg bid-AMO 1g bid-rifabutin 300mg qd 3제 요법 혹은 rabeprazole 20mg bid-levofloxacin 500mg qd-rifabutin 300 mg qd 3제 요법이 1차 제균에 실패한 경우 효과가 우수하다고 보고되었다.

또한 2차 치료에 실패한 경우 omeprazole 20mg bid-AMO 1g bid-rifabutin 150mg bid 3제 요법을 시행한 결과 79%의 제균률을 보여 rifabutin 포함 3제 요법을 향후 새로운 대안으로 검토해 볼 수 있을 것이다. 

그러나 rifabutin이 비싸고, 백혈구와 혈소판의 저하를 유발할 수 있어 사용에 신중을 기해야 할 것으로 생각된다. 특히 결핵이 많은 우리나라에서는 결핵균의 내성을 증가시킬 수 있어 더욱 주의가 요망된다고 하겠다.

적절한 경험 요법에 대한 연구 절실

그리고 여러 번 제균에 실패한 경우 2주간의 PPI-BIS-MET-TET 4제 요법을 시행한 결과 95% (ITT)의 제균율을 보여 효과적이었다는 보고가 있다.

최근에 보고된 효과적인 1차 제균 요법으로 moxifloxacin (MOX)을 포함하는 MOX 400mg qd-tinidazole 500mg bid-esomeprazole 20mg bid 혹은 MOX 400mg qd-AMO 1.0g bid-esomeprazole 20mg bid  3제 요법이 있다.

Levofloxacin (LvFX)을 포함하는 pantoprazole 40mg bid-AMO 1.0g bid-LvFX 250mg bid 혹은 rabeprazole 20mg bid-tinidazole 500mg bid 혹은 AMO 1.0g bid-LvFX 500mg qd 3제 요법이 2차 치료 혹은 3차 치료에 효과적이라는 보고가 있어 이들 요법 또한 우리나라에서 3차 요법으로서의 가능성이 있다 하겠다.

또한 고용량의 PPI-AMO 2제 요법도 2차 치료에 효과적이라는 보고가 있다. 국내에서는 MOX 400mg qd-AMO 1.0g bid-esomeprazole 20mg bid 3제 요법이 3차 요법으로서 효과가 있고 부작용이 적으며 순응도도 문제가 없다는 하나의 연구 결과만 있어 결론을 내리기 힘들며 다기관 연구를 통한 검증이 필요하다고 하겠다.

제균 실패 후 감수성 검사는 언제 해야하나?

감수성검사 현실적으로 시행하기는 어려워

제균요법 시행 전 혹은 제균 요법의 1차 실패 후 감수성 검사를 시행해야 하는 지에 대해서는 아직 논란이 있다.

항생제 감수성 결과는 적절한 치료방침의 결정에 필요하지만 H. pylori 배양검사가 시간과 경비가 많이 들고 내시경을 꼭 시행하여야 하는 등 일상적으로 시행하기는 어려운 문제점이 있다.

또한 배양이 100% 성공하는 것도 아니고, 감수성 검사에 근거하여 2차 혹은 3차 요법을 시행해도 제균에 실패하는 등 실험실에서의 감수성 검사가 제균을 완전하게 예측하지 못하는 문제점도 제기되었다.

현시점에서 국내에서 적절한 감수성 검사시기의 선정을 위해서는 현재 널리 시행되고 있는 경험 치료에 대한 고찰이 필요하다. 앞에서 살펴본 바와 같이 PPI-AMO-CLA 3제 요법의 경우 그 효과가 감소하는 경향이 있는 것으로 알려져 있으나 정확한 근거는 충분치 않다.

최근 시행된 다기관 무작위 연구에서 PPI-AMO-CLA 7일 요법은 84.5%, 14일 요법은 90.1%의 제균률을 보여 기간을 연장할 경우 현시점에서 여전히 H. pylori에 대한 효과적인 치료법이라 할 수 있다.

1, 2차 요법 실패 후 시행 

또한 PPI-AMO-CLA의 삼제요법이 실패한 경우에 추천되는 PPI-BIS-MET-TET 사제요법도 언급한 바와 같이 결과가 충분하진 않지만 경험 2차 치료로서 효과적이라 할 수 있다.

종합하면 현재 사용하고 있는 경험적 1, 2차 치료는 적절한 치료기간 설정의 문제가 있으나 현시점에서 여전히 효과적이라 할 수 있겠다. 따라서 제균요법 시행 전 혹은 제균 요법의 1차 실패 후 감수성 검사를 시행하는 것은 아직은 시기상조라 할 수 있겠다.

그러나 1차 요법 선택 시 감수성 검사에 근거하여 선택하였을 때 제균률이 우수하다는 보고가 있다. 또 치료 실패 후 내성의 유병률과 내성이 제균에 미치는 영향 등을 평가하기 위해서는 1차 요법 실패 후 감수성 검사를 시행하는 것이 바람직한 점을 고려하면 선택적으로 1차 요법의 실패 후 시행할 수 있겠다.

경험적 치료 아직은 유효

H. pylori의 제균을 위한 여러 효과적인 제균요법이 제시되었으나 10~20%는 제균에 실패한다. H. pylori 항생제 내성은 제균 실패의 주요 원인이며 최근 국내에서 CLA과 AMO에 대한 내성이 급격하게 증가하고 있다.

따라서 기존의 PPI-AMO-CLA 3제요법에 대한 재검토가 필요한 시점이라 여겨진다. 국내에서는 표준화된 내성 검사를 이용한 항생제 내성률에 대한 연구결과가 부족하고, 항생제 내성이 제균에 미치는 영향에 대해서도 전향적 다기관 연구가 부족하여 그 결론을 도출하기가 어렵다.

다만 항생제 내성에 의한 제균률 감소는 국내에서도 서구와 같을 것으로 판단된다.  그리고 항생제 내성 표준화 검사인 agar dilution 검사가 현실적으로 널리 시행하기 어렵기 때문에 무작위 다기관 연구를 통한 효과적인 경험요법의 확립이 필요하다고 하겠다.

또한 앞서 언급한 바와 같이 현재 국내에서 추천되고 있는 경험 1, 2차 요법은 적절한 치료기간 설정의 문제가 있으나 현시점에서 여전히 효과적이어서 제균요법 시행 전 혹은 1차 제균 요법의 실패 후 감수성 검사를 시행하는 것은 아직은 시기상조이다. 

현시점에서 국내에서 적절한 H pylori의 치료는 PPI-AMO-CLA 3제요법을 1차 치료로 하고 그 치료기간을 2주로 연장하는 것이 바람직하다. 1차 치료가 실패하였을 경우의 2차 치료로서는 PPI-BIS-MET-TET 사제요법을 시행하되 그 기간에 대해서는 연구자마다 다를 수 있으나 현재로서는 7일 요법도 가능하다고 하겠다.

2차 치료가 실패하였을 경우의 3차 요법은 항생제 내성 검사를 시행하여 그 결과를 바탕으로 적절한 제균 요법을 시행하는 것이 바람직하다.

경험적 3차 요법으로는 국내에서 연구 결과가 미흡하여 아직 적극 추천할 만한 요법이 없으나 moxifloxacin 포함 3제 요법, rifabutin 포함 3제 요법, levofloxacin 포함 3제 요법, 혹은 고용량의 PPI- AMO 2제 요법 등이 대안이 될 수 있겠다[그림2].

[그림2] Suggested algorithm for eradication of Helicobacter pylori infection using PPI-based triple therapy