고콜레스테롤혈증은 관상동맥질환의 주요 위험인자의 하나이며, 관상동맥질환을 예방하기 위해서는 콜레스테롤의 엄격한 조절이 매우 중요하다는 연구 결과들이 계속 보고되고 있다. 이번에는 고콜레스테롤혈증환자, 특히 당뇨병 등 다른 위험인자를 갖고 있는 고위험 고콜레스테롤혈증 환자에 대한 치료전략에 대해 알아본다.

 

Toyoaki Murohara : Nagoya University Graduate School of Medicine

Michihiro Yoshimura : Faculty of Medical and Pharmaceutical Sciences, Kumamoto University

관상동맥질환 발병에 대한 위험인자의 관여

Murohara : 우선 관상동맥질환의 위험인자에 대해 간단히 설명해주세요.

Yoshimura : 관상동맥질환은 첫째로 관상동맥이 동맥경화에 의해 내경이 좁아지거나, 둘째로 관상동맥의 경축(spasm)으로 심장근육이 필요로 하는 만큼 충분히 혈액공급이 안될 때 발생합니다. 이에 대해 각각 위험인자가 갖는 비중은 다릅니다. 동맥경화의 위험요인은 당뇨병, 고혈압, 남성, 흡연, 연령, LDL-C이며 복합적으로 관여합니다[표1].

[표1] Organic angina pectoris
 

반면 관상동맥 경축의 주요 위험인자는 흡연과 연령이고[표2], 콜레스테롤의 관여는 그다지 강하지는 않습니다.

[표2] Spastic angina pectoris
 

연구를 통해 eNOS 유전자의 변이가 관상동맥 경축에 관여하는 것으로 보여 현재는 관상동맥의 경축과 유전의 상관관계가 주목의 대상이 되고 있습니다.

Murohara : 일본동맥경화학회의 「동맥경화성질환 진료가이드라인 2002년판」의 환자 카테고리 분류[표3]에서 B3 이상에 해당하는 이른바 고위험 환자에게는 위험인자가 다수 존재하기때문에 기질성 협심증 위험이 높아질 것으로 예상되는데요. 실제로 Hisayama study, Framingham Study에서 관상동맥질환 위험인자가 많을수록 관상동맥질환이 증가하는 것으로 나타났습니다.

[표3] 환자카테고리별 관리목표치
 

고위험 고콜레스테롤혈증 환자에서 적극적 치료해야

Murohara : 최근 내당능이상을 비롯한 당뇨병이 특히 위험하다고 인식되고 있습니다. Finnish Study에서는 비당뇨병에서 나타나는 심근경색의 재발 위험과 당뇨병에서 나타나는 최초 위험이 거의 같은 것으로 나타났습니다. 즉 위험인자 중에서도 당뇨병(내당능이상 포함한)은 매우 위험하며 강력한 고콜레스테롤혈증 치료가 필요한 것으로 시사되었습니다.

대규모 임상시험인 CARDS(Collaborative Atorvastatin Diabetes Study)나 PROVE IT(Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy)에서도 당뇨병 합병증례에 대해서는 기존보다 더 강력한 고콜레스테롤혈증 치료를 한 결과, 관상동맥질환의 예방효과가 나타나 당뇨병환자에 대한 적극적인 고콜레스테롤혈증치료에 무게가 실리고 있습니다. 따라서 고위험 환자에 대한 치료전략상 이른바 superstatin이라는 강력한 statin이 상당히 기대됩니다.

Yoshimura : 일본에서 실시된 KLAS-II에서는 고콜레스테롤혈증환자 1,179명의 약 반수가 B3 이상의 고위험에 해당했다고 합니다. 개인적인 일상진료 상황에서 볼 때에도 약 반수가 고위험일 것이라는 느낌을 받고 있습니다.

Murohara : 고위험 증례에 대한 콜레스테롤 관리는 상당히 엄격히 해야 한다고 생각합니다. 또한 당뇨병과 관련이 깊은 대사성증후군(Metabolic syndrome)에는 고중성지방(TG) 혈증과 저 HDL-콜레스테롤(HDL-C) 혈증이 포함되어 있기 때문에 LDL-C을 저하시키는 것 뿐만 아니라  TG나  HDL-C의 개선도 중요합니다.

Yoshimura : 아주 바람직한 일이고 또 그렇게 해야 합니다. LDL-C저하와 동시에 HDL-C를 상승시키고 TG를 내리는 등의 종합적인 치료가 바람직합니다. 특히 고위험 환자에서는 관상동맥질환을 강력히 억제시키는 효과를 기대할 수 있습니다.

Murohara : 이런 점에서 볼 때, LDL-C 외에 TG, HDL-C를 포함한 종합적인 지질개선작용이 보고되고 있는 pitavastatin은 이러한 고위험 환자를 치료하는데, 상당히 강력한 무기가 된다고 생각됩니다[그림1].

[그림1] Pitavastatin의 LDL-C, HDL-C, TG에 대한 작용 (8주 경과시)
 

여러 위험인자를 동시에 치료해야 하는 고위험 환자에 대한 치료전략

Murohara : 당뇨병을 동반한 환자에게 statin을 처방할 경우 혈당치에 영향을 주지 않는 약제를 선택하는 것도 하나의 약제 선택 포인트입니다.

Pitavastatin은 당뇨병을 동반한 고콜레스테롤혈증 환자에서 LDL-C을 약 40% 저하시키는 것이 밝혀졌습니다. 또한 혈당치에 나쁜 영향을 주지 않는다는 보고도 있어[그림2], 고콜레스테롤혈증을 개선시키면서 당대사에 부정적인 영향을 주지 않는 스타틴이라고 할 수 있습니다.

[그림2] Pitavastatin의 혈당치에 미치는 영향
 

한편 고콜레스테롤혈증과 동시에 당뇨병, 고혈압을 치료하는 고위험 환자에서는 치료제의 약물상호작용이나 부작용에 대한 배려도 중요합니다.

Yoshimura : 확실히 약물상호작용은 중요합니다. 나는 statin에만 국한시키지 않고 약제와 간대사효소 CYP450의 관계를 항상 체크하고 있습니다.

Murohara : CYP 대사를 받기 쉬운 statin에서는 다른 약제를 병용할 때 부작용이 나타나기 쉽습니다. Pitavastatin은 뛰어난 LDL-C 개선 효과 외에 CYP 대사를 받지 않기 때문에 약물상호작용을 초래하지 않는다는 특징을 갖고 있습니다.

Statin의 다양한 다른작용(pleiotropic effect)과 향후 가능성

Murohara : 최근 statin의 효과에 관해 콜레스테롤 저하작용 이외에 혈관내피세포의 NO 합성효소의 활성화, 항산화작용에 의한 혈관내피세포의 기능개선, 동맥경화반의 안정화, 항혈전작용, 항염증작용 등의 pleiotropic effect가 보고되고 있습니다.

Statin은 lipophilicity에 따라 특성을 구분하기도 하는데 일반적으로 지용성 statin이 세포막의 지질이중층에서 혈관벽으로 들어가기 쉽다고 알려져 있습니다. Pitavastatin은 다소 lipophilic한 성격도 있어 혈관벽에서 나타나는 pleiotropic effect도 기대할 수 있습니다.

Yoshimura : Pleiotropic effect 관점에서 콜레스테롤이 그다지 높지 않은 환자에 대한 statin의 유용성을 시사하는 임상결과도 잇달아 보고되고 있습니다. 관연축에 대해서는 NO 상승이 매우 중요한데, statin이 NO를 증가시키는 효과도 있다고 보고되고 있기 때문에 관상동맥의 연축을 억제할 가능성도 충분히 있습니다.

Murohara : 향후 순환기 영역에서 스타틴은 여러가지 가능성을 내포하고 있다고 말할 수 있습니다.

그 중 오늘의 주제였던 고위험 고콜레스테롤혈증환자의 치료전략으로는 우선 충분한 콜레스테롤 저하작용이 있고, TG, HDL-C를 포함한 종합적인 지질대사 개선작용이 있으며, 당대사에 영향을 주기 어려운 약물을 선택해야 합니다.

아울러 부작용이 적고 약물상호작용을 일으키지 않는 등의 여러가지 조건을 만족하는 약물이 향후 선택될 것으로 보입니다. Pitavastatin이 유력한 약물이라고 생각합니다.