분당 서울대학교병원 내분비내과 최 성 희 교수
죽상동맥경화증의 역학과 임상 특별기획시리즈 8
지질강하제(Lipid Lowering Agent)
가장 광범위하게 쓰이는 지질 강하제 : Statin
Statin의 역사와 구조
Statin은 우리나라뿐만 아니라 전 세계적으로 가장 많이 사용되는 지질 강하제다. Statin은 콜레스테롤의 전구물질인 mevalonate를 합성하는 효소인 HMG-CoA reductase inhibitor로 애초에는 bacteriostatic effect가 있어서 항생제의 후보 물질로 개발되었다.
1976년 Mevastatin 의 개발을 시작으로 1987년 Lovastatin이 최초의 상용 statin이 되었으며 이후 pravastatin (1989), Simvastatin (1989), Atorvastatin (1997), 최근의 Rosuvastatin (2002)에 이르기까지 다양한 statin이 사용되고 있다.
4S통해 광범위하게 쓰여
실제로 최근의 상황처럼 statin이 광범위하게 쓰이게 된 배경에는 1994년 발표된 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study)의 영향이 크다.
이 연구는 Simvastatin을 복용한 관상동맥 질환의 기왕력이 있는 환자에서 관상동맥질환에 의한 사망률은 물론 총사망률을 30%나 감소함을 보여주었다.
이 후 연이어 발표된 여러 연구 결과에 의해 콜레스테롤 저하에 의한 암 발생률 증가 등의 의문이 줄어들면서 최근의 LDL-cholesterol을 위험군에서 낮추면 낮출수록 좋다는 lower the better의 개념에 이르기까지 statin의 사용은 정당화되어왔다.
Statin은 수용성과 지용성 statin으로 나눌 수 있는데 이것은 statin의 구조적인 차이에 기인한다. statin은 [그림1]과 같이 HMG-CoA와 경쟁적으로 결합하는 pharmacophore와 나머지 additional group 으로 나뉘는데, 이런 phar-macophore의 lactone ring이 열려 있으면 수용성 경향이 있고 닫혀 있으면 지용성 경향이 되며, 물론 이 부분외의 다른 분자구조도 수용성 여부를 결정한다.
[그림1] statin의 구조적 차이
스타틴 밤에 복용하는 것이 효과적
친수성의 statin은 그 성질로 인해 말초 장기의 세포막을 침투하기가 어렵고 소변으로 배설되며 조직 선택성이 좋아 근육병증을 적게 일으킨다는 주장도 있으나, 근육 병증 자체의 빈도가 낮아서인지 실제로는 이러한 부작용의 빈도 차이가 크지 않다.
단, 수용성의 statin은 간에서 cytochrome P450효소에 의한 대사를 거치지 않기 때문에 cytochrome P450에 의해 대사되는 다른 약물과 상호작용이 적을 것으로 예상할 수 있다.
따라서 여러 약물이 한꺼번에 투여될 때 부작용을 일으킬 가능성이 작다고 얘기할 수 있겠다. [그림2]
[그림2] Comparative Pharmacological Properties
HMG-CoA reductase를 억제하는 역가는 Rosuvastatin >Atorvastatin >Sim-vastatin >Fluvastatin >Pravastatin 순으로 Rosuvastatin이 제일 강하고, Pravastatin이 제일 약하다.
콜레스테롤 강하의 역가 순으로는 위의 순서와 비슷하고, Pravastatin=Lovastatin이 비슷하며, Fluvastatin이 가장 약하다.
반감기는 Rosuvastatin이 20시간 정도로 가장 길고, Atorvasatin이 14시간 정도로 2번째로 길다.(하루 중 어느 때나 복용 가능) 이렇게 반감기가 긴 2가지 약제를 제외하고는 statin은 콜레스테롤 합성이 밤에 최고조를 이루므로 밤에 복용하는 것이 좋다.
Statin의 작용, 효과
Statin은 약제에 따라 콜레스테롤 강하 능력이 다르다. 역가별로 표시하면 Atorvasatin 10mg=Simvastatin 20mg= Pravastatin 40mg= Lovastatin 40mg 으로 나타낼 수 있다. [그림3].
[그림3] CURVES (Am J Cariol, vol.81, No.5, 1998)
최근 개발된 Rosuvastatin은 가장 역가가 높은 statin으로 거의 5mg에서 거의 Simvastatin 20mg정도의 LDL-cholesterol 강하 효과를 나타낸다.
Statin을 투여하여 간에서 콜레스테롤의 전구물질인 mevalonate의 합성을 저해하여 간세포 내의 콜레스테롤 함량이 떨어지면 간세포는 혈중의 콜레스테롤을 흡수하기 위해 LDL-receptor의 발현을 증가시켜 결과적으로 혈중 콜레스테롤 농도가 감소하게 된다.
실제로 LDL-receptor는 Apo-B100, Apo E가 있는 Lipoprotein을 다 흡수하게 되므로 실제로 ApoB/ApoE receptor가 맞는 표현이다.
6% rule of Statin
Statin은 투여 후 3일정도가 지나면 평형상태가 되고, 1주일 안에 지질 강하 작용이 시작된다.
2주가 지나면 지질 저하작용이 극점에 다다르고, 그 이후에는 동일 용량으로 더 이상의 지질 강하작용은 증가가 없게 된다.
따라서 환자에게 statin을 처방하였을 때 2주후의 콜레스테롤 농도가 160mg라면 현재의 용량으로는 그 수치가 유지된다는 말이다.
만약 환자에게 statin을 처방 후 한달후에 측정한 콜레스테롤 농도가 목표치에 도달하지 않는다면 기다리지 말고 처방 용량을 증량하여야 한다.
하지만, statin의 6% rule에 의하면 초기의 2배 용량으로 statin을 증량하여도 처음 콜레스테롤 감소의 2배가 감소하는 것이 아니라, LDL-cholesterol을 기준으로 6% 만이 더 감소하게 된다는 것을 고려하여 처방하여야 한다. [그림4]
[그림4] Affordable threshold
Triglyceride lowering effect of Statin
Statin은 콜레스테롤뿐만 아니라 중성지방 강하효과도 있다.
물론 중성지방은 측정전의 식이 상태, 운동 등 여부에 따라 부정확할 수 있지만, statin 투여 전의 중성지방의 농도가 비교적 높을수록, 역가가 강한 statin일수록, 투여용량이 증가할수록 중성지방 강하효과가 강한 것으로 보고되고 있다.
statin이 중성 지방을 감소시키는 기전은 LDL receptor의 발현 증가에 있다.
대부분의 중성지방은 VLDL1, remnant, VLDL2에 존재하는데, 중성지방이 정상적인 범위일 때는 VLDL1과 VLDL2의 반감기가 짧아 receptor에 흡수되기보다는 VL DL2나 IDL로 전환된다.
VLDL 표면에 ApoE가 거의 없거나 LDL receptor에 대한 친화력이 약한 ApoE가 존재하여 receptor가 증가하여도 중성지방의 감소가 많이 일어나지 않는다.
그러나 중성지방이 많이 존재하면, VLDL2, IDL로 전환하는 시간이 길어지고, 혈중에 존재하는 시간이 길어지면서 HDL과 상호작용을 하면서 LDL receptor와 친화력이 높은 ApoE와 결합하게 된다.
따라서 statin을 복용하여 LDL receptor가 증강되고 결합능이 높은 lipoprotein과 결합하게 되어서 중성지방의 농도도 함께 감소하게 되는 것이다.
statin 중성지방감소는 small dense LDL감소와 연관
치료 전의 중성지방 농도가 150mg/dl 이상인 경우에 이러한 statin에 의한 중성지방 감소효과가 잘 관찰된다.
이러한 statin에 의한 중성지방의 감소는 small dense LDL의 감소와도 중요한 상관관계가 있다.
중성지방은 Cholesterol Ester Transfer Protein(CETP)와 Hepatic lipase 효소의 중요한 강화인자로 small-dense LDL의 생성하는 중요한 인자다.
따라서 특히 역가가 강한 statin투여에 의한 효과적인 중성지방의 감소는 small-dense LDL의 분획의 효과적인 감소를 가져올 수 있다. [그림5]
[그림5] CURVES (Am J Cariol, vol.81, No.5, 1998)
역가높고, 조직선택성 좋은 statin 사용해야
OT/PT 의 증가로 보고되는 간독성은 1000명당 1~2례 정도로 대개 statin 투여를 중지하면 정상적으로 회복되고 치명적인 간염으로 진행하는 경우는 거의 보고되지 않는다.
사실 근육병증의 발생률은 매우 낮다. 근육효소가 비정상적으로 상승하는 경미한 예를 포함시키면 1000명당 1~2건 정도이며, 치명적인 횡문근융해증 (Rhabdomyolysis)는 1/100만 건 정도로 대단히 드물다.
근육병증의 발생은 statin의 조직선택성에 따라 많이 좌우된다.
이전에 시장에서 퇴출된 cerivastatin의 경우 fibroblast와 hepatocyte에 투여했을 때 거의 조직 선택성이 없었던 약제였다.
즉 이러한 조직 선택성의 결여가 심각한 부작용에 기여했던 것으로 생각된다. 조직 선택성은 앞에서 설명했던 수용성과 지용성의 성질에 따라서도 달라진다.
즉, Rosuvastatin이나 Pravastatin 같은 수용성 statin의 경우 조직 선택성이 높은 statin이고, Simvastatin과 같은 경우 조직 선택성은 비교적 낮다. 부작용의 발현을 보았을 때 역가보다는 용량이 높은 경우에 잘 생기는 것을 관찰할 수 있다.
따라서 같은 정도의 콜레스테롤 강하효과를 가지면서 부작용을 적게 가져가려면, 되도록 역가가 높고, 조직 선택성이 좋은 statin을 적은 용량으로 처방하는 것이 유리하다고 생각된다.
타 약물과의 상호작용
* Cytochrome P450 3A4 or 2C9에서 대사되는 약물 : Atorvastatin, Cerivastatin, Simvastatin, Fluvastatin
* Cytochrome P450을 경유하지 않는 약물 : Rosuvastatin, Pravastatin
따라서, CYP 3A4의 억제제 또는 대상이 되는 다음과 같은 약물과 병용할 때 혈중 statin의 농도가 올라가므로 주의하여야 한다. statin과의 병합요법이 절대적인 금기는 아니나 부작용의 증가를 가져올 수 있으므로 용량 조절 및 부작용 monitoring을 하여야한다.
Cyclisporine, tacrolimus
Macrolide 계 항생제, Azole 항진균제
Diltiazem, verapamil
Nefazodone
Protease inhibitor-acyclovir
Sildenafil
Warfarin
이외에도 Digoxin, niacin, fibrate는 glucuronidation을 억제하는 약물이므로 statin과의 병용 투여에 조심하여야 한다.
철저한 부작용 모니터링 필요
중성 지방이 높은 환자에서 fibrate 계열의 약제를 병용 투여하려는 경우 gemfibrozil보다는 fenofibrate가 상대적으로 적게 glucuronidation을 억제하게 되므로 statin의 혈중 농도 변화에 상대적으로 안전하게 작용하게 된다.
따라서 statin과 병용 투여할 때 fenofibrate를 선택하는 것이 좋겠다.
여러 가지 보고에 따르면 고령, 여성, 낮은 BMI, 신장, 간기능 부전, 과다한 술의 섭취, 여러 가지 약물을 함께 병용 투여하는 환자, 갑상선기능저하증, 과다한 운동 등의 환자 여건에서 부작용의 빈도가 높다고 한다.
이러한 환자에서는 부작용에 대한 monitoring을 철저히 하면서 statin을 사용할 것이 권고된다.
중성지방 강하에 효과적인 Fibrate 계열 약제
Fibrate는 peroxisome proliferator-α agonist이다. 이 약 자체로는 콜레스테롤 강하보다는 중성지방 강하 효과가 더 크다. fibrate의 작용은 간에서 지방산 합성을 억제하고, 지방산의 산화를 촉진함으로써 중성 지방의 생성을 억제한다.
또한 Lipoprotein lipase의 활성을 증가시켜 VLDL의 transfer rate를 높이게 되어 중성 지방의 처리를 증가시키는 역할을 한다. 즉, 중성 지방의 생성을 억제하고 흡수를 증가시켜 혈중 중성 지방 농도를 감소시킨다.
중성 지방은 측정 전의 식이 상태, 운동 상태 등이 많은 영향을 미치므로 환자가 중성 지방이 높은 경우, 먼저 식사, 운동 요법을 권고하여 이후에 재 측정하는 것을 권유한다.
환자가 고 콜레스테롤 혈증과 고 중성지방 혈증이 동반된 경우, 중성 지방 농도가 500mg/dl 이하인 경우에는 NCEP APTIII guideline도 fibrate의 투여보다 statin을 먼저 투여할 것을 권유하고 있다.
그것은 statin 장에서 자세히 언급했듯이 statin 자체의 중성 지방 강하효과도 충분할 것으로 생각되기 때문이다.
그러나 이러한 식사, 운동 요법과 statin 자체의 중성 지방 강하효과로도 중성 지방이 효과적으로 감소하지 못하는 경우, 투여 전 중성지방 수치가 400~500mg/dl 로 높은 경우는 fibrate의 투여를 적극적으로 고려하는 것이 좋겠다.
최근 출시된 약제 : Ezetemibe
이 약물은 소장에서 콜레스테롤의 흡수를 선택적으로 억제하는 새로운 작용 기전을 가진 콜레스테롤 흡수 억제제이다.
따라서 기존의 statin제제와 복용시 entero-hepatic circulation으로 인한 콜레스테롤 뿐 아니라, 소장의 brush boarder에서 콜레스테롤의 흡수도 같이 저해하여 dual inhibition을 통해 강력한 콜레스테롤 강하효과를 나타낼 수 있다.
1일 1회 10mg이 권장 투여량이며, 생체 이용률은 음식과 관계없이 일정하므로, 식사와 관계없이 투여할 수 있다.
아직까지 fenofibrate와는 병용 투여에 대한 안정성이 입증되지 않았으므로 병용 투여하지 않는다.