대사증후군과 죽상동맥경화증

대사증후군은 복부비만, 인슐린저항성, 지질이상, 고혈압, 내당능 장애 또는 제2형 당뇨병 등 여러 심혈관계 위험인자가 동일한 환자에서 함께 존재하는 임상상황이다. 인슐린 저항성과 관련하여 일어나는 일련의 증후군 치료는 단순히 각각의 임상질환을 치료하기에 앞서 그 원인을 치료함으로써 최종적으로 죽상동맥경화증에 의한 심혈관질환을 예방하고자 하는데 그 의의가 있다.

가톨릭대학교 내분비대사 내과 김성래 교수

죽상동맥경화증의 역학과 임상 특별기획시리즈 4

대사증후군과 죽상동맥경화증

- 기전과 역학

인슐린 저항성과 심혈관 질환의 관련성

대혈관 죽상동맥경화증에서 인슐린 저항성은 매우 중요하며 당뇨환자 뿐 아니라 만성 대사성 질환자의 장기적인 건강 증진을 위해서 인슐린 저항성의 개념을 이해하고 임상에 적용하는 것이 중요하리라고 생각된다.

당뇨병이나 고혈압, 고지혈증 등 알려진 위험인자들만으로는 대사증후군에 의한 심혈관질환의 발생을 충분히 설명하지 못하며 고 인슐린혈증 혹은 인슐린저항성이 죽상동맥경화증 발생을 촉진시킬 가능성이 제시되었다.

인슐린 저항성과 심혈관 질환이 관련되어 있다는 대표적인 예로 제2형 당뇨병 환자에서 관상동맥질환 등의 대혈관병증의 발생을 들 수 있다.

당뇨병 발생 이전부터 인슐린저항성 및 이에 따른 고인슐린혈증이 관찰되며, 인슐린 저항성으로 대표되는 대사증후군이 지속된 기간이 당뇨병 자체의 이병 기간보다는 대혈관병증의 발생에 더 큰 영향을 미친다.

즉 대혈관병증의 경우는 당뇨병 자체보다는 당뇨병으로 대변되는 다른 전신적인 대사장애가 그 원인이 될 가능성을 시사한다.

반면 당뇨병성 망막증이나 신증과 같은 미세혈관 병증은 고혈당으로 대변되는 당뇨병의 대사 장애에 기인하여 당뇨병의 이병기간에 따른 유병률의 증가를 관찰할 수 없었다.

인슐린 저항성에 의해 초래된 고인슐린혈증(hyperinsulinemia)은
① 체액량 증가 (고혈당, Na+증가)
② 교감신경계의 활성 증가 (혈관 수축, 심박출량 증가)
③ 혈관 저항성의 증가 (평활근 세포 내 Na+ Ca++증가)
④ 혈관 이완능 감소 (NO, prostacyclin 감소)
⑤ 혈관 수축능 증가 (endothelin-1 증가) 등에 의해 혈압을 증가시킬 뿐만 아니라 지질과 요산대사의 이상을 일으키고 혈액 응고성을 증가시켜 죽상경화를 촉진시킨다.
인슐린저항성에 대해 보상적으로 인슐린분비능이 증가되는 경우 혈당의 상승을 억제하여 당뇨병 발생을 억제할 수 있다.

그러나 다른 심혈관질환의 위험요소 즉, 이상지혈증(중성지방, fibrinogen의 증가, HDL 콜레스테롤의 감소, small dense LDL의 증가), 고혈압 및 혈전증의 위험인자(PAI-1 및 fibrinogen) 증가 등으로 심혈관 질환의 위험은 유의하게 증가된다[그림1].

[그림1] 인슐린저항성으로 인한 대사증후군과 심혈관계 질환의 관계
 

인슐린저항성은 기본적으로 환경적 및 유전적 요인에 기인하며 인슐린저항성과 직접적으로 관련된 유전자는 아직 밝혀져 있지 않으나 가족력에 당뇨병이나 고혈압, 비만, 심혈관질환 등이 있을때를 의미한다.

환경적 요인으로는 비만과 운동 부족이 각각 사람마다 인슐린 저항성을 일으킨 원인의 25%씩 원인으로 작용함이 알려져 있으며 스트레스, 과식, 과음 등도 중요 환경인자로 생각된다[그림2].

[그림2] 인슐린 저항성의 원인 및 대사증후군
 

죽상동맥경화증 발생 위험 인자

기존에 알려진 인슐린저항성과 관련된 대사성 및 심혈관 위험인자는 다음과 같다.

a. 고인슐린혈증, 인슐린 저항성, 당뇨병,  b. 비만, c. 수축기와 이완기 혈압 증가, d. 내피기능 장애, e. HDL 콜레스테롤 감소, f. 중성지방 증가, g. Apo B 지단백 증가, h. small dense LDL cholesterol particle, i. fibrinogen 증가, j. Plasminogen Activator Inhibitor 1 (PAI 1)증가, k. C-reactive protein과 염증 표지자의 증가, l. 혈액 점성(viscosity)의 증가, m. 미세단백뇨, n. 혈압과 심박수의 nocturnal dipping의 소실, o. 요산증가, p. 죄심실 비대, q. 조기 동맥경화 (관상동맥질환, 뇌졸중)

이중 특히 임상적으로 의미가 있는 대표적인 위험인자에 대해 알아보도록 하겠다.[그림3]

[그림3] 인슐린저항성과 죽상동맥경화증의 연관성
 

인슐린저항성 보이면 심혈관위험 높아

제2형 당뇨병의 중요한 사망원인은 대혈관질환의 합병증이다. 심혈관 위험인자들로서는 이상지혈증, 고혈압, 응고기전의 항진 고혈당, 고인슐린혈증 등이다.

당뇨병과 인슐린저항성을 보이는 환자들에서 볼 수 있는 특징적인 이상지혈증은 고중성지방혈증과 감소된 고밀도 지단백혈증, small dense LDL을 보이는 것이다.

대사증후군 동반 없으면 위험도 높지 않아

이 유형은 소위‘대사증후군’에서 보이는 artherogenic dyslipidemic phenotype과 동일한 것으로 당뇨병의 대사증후군의 결과라는 것을 뒷받침하는 점이기도 하다.

그러나 대사증후군이 동반되지 않은(즉 인슐린저항성보다는 인슐린분비의 장애가 있는 일부 제2형 당뇨병) 경우에는 이런 지질 이상이 나타나지 않으며, 관상동맥질환의 위험성도 높지 않다고 보고되었다.

서양의 경우 대부분의 제2형 당뇨병이 전자에 속하지만, 우리나라의 경우 연구자에 따라서는 후자의 경우가 약 40%에 달한다는 보고도 있어 주의를 요한다.

대사증후군이 동반된 당뇨병의 경우 나타나는 고지혈증의 경우 LDL이 정상이거나 약간 상승되어 있으므로 그 위험성을 간과하기 쉽다.

그러나 당뇨병의 경우 전통적인 고지혈증의 공식을 따르지 않는다. 비 당뇨병 인구에서 행해진 지질저하연구는 지질 중 LDL 콜레스테롤이 죽상경화증의 발병에 가장 중요한 위험인자라는 사실을 보여주었다.

정상LDL에서도 위험높아

당뇨병 환자는 중성지방이 높고 LDL 콜레스테롤은 그다지 높지 않다. 이러한 결과는 비 당뇨병 환자를 대상으로 한 연구 결과를 따르자면 당뇨병 환자에서 나타나는 고지혈증은 비교적 안전한 유형이라고 생각할 수 있다.

그러나 현실은 그러한 결과와는 다르게 나타나는데, 당뇨병 등의 대사증후군이 동반된 관상동맥질환 환자를 대상으로 fibrate의 재발방지 효과를 시험한 Veteran Affair Hospital Intervention Trial(VA-HIT)의 결과는 시사하는 바가 많다.
 
대상군의 지질수치는 LDL 콜레스테롤이 130 mg/㎗ 이하이고 중성지방이 높고 HDL 콜레스테롤이 35 mg/㎗ 이하였다. 즉 전형적인 당뇨병에 동반된 고지혈증이었다.

fibrate 투여 군에서 재발 위험률이 23%정도 감소되었는데 흥미로운 것은 LDL 콜레스테롤은 전혀 감소하지 않았다는 것이다.

즉 중성지방의 감소와 HDL 콜레스테롤의 증가에 의해서 재발이 방지되었다는 것이다.

한 가지 더 중요한 사실은 위약 군에서 관찰할 수 있는데, LDL 콜레스테롤이 정상범주에 있어도 환자에 따라서는 여전히 높은 위험에 노출되어 있다는 사실을 보여준다.

이렇듯이 대사증후군이 동반된 당뇨병은 중성지방과 죽상경화증 발생이 밀접한 관련이 있으며 통상적인 정상 LDL 농도에서도 그 위험도가 높다.

합병증발생에 중요한 산화스트레스

또한 당뇨병에서는 증가된 산화스트레스를 보이는데, 이러한 상황 하에서는 당뇨병에서 대혈관 합병증을 비롯한 여러 가지 합병증을 일으키는 중요한 역할을 산화스트레스가 담당하게 된다.

당뇨병 환자에서 지단백질의 산화가 증가되어 있다는 증거가 여러 곳에서 보고되고 있는데, 그 중의 하나가 혈당조절이 불량한 당뇨병 환자에서 채취한 저밀도지단백이 당뇨병이 없는 사람에게서 채취한 저밀도지단백 보다 산화에 더 취약하다는 것이며, 혈당 조절이 잘되고 있는 사람의 저밀도지단백은 산화가 잘 일어나지 않는다는 것이다.

당은 스스로 자가산화(auto-oxidize)를 해서 자유활성화산소(oxygen free radical)를 생성한다고 알려져 왔으며, 이 자유활성화산소는 저밀도지단백의 산화과정에 중요한 역할을 한다.

당뇨병에서 지단백산화를 증가시키는 또 다른 인자로는 당뇨병에서 보이는 지단백질의 구성이다. 제2형 당뇨병에서 전형적으로 보이는 small, dense LDL은 larger, buoyant LDL보다 산화에 더 예민하다.

고혈당도 활성 산소족의 생성이나 최종당화산물(advanced glycation end-product protein,AGE)의 형성으로 산화과정에 영향을 미친다. 혈관 평활근 세포도 고혈당 상황에서 사이토카인의 자극유무에 상관없이 superoxide의 생성을 증가시킨다. AGE protein은 특정 세포 수용체를 통해 세포내의 산화 스트레스를 일으킨다.

고혈당 환경은 아라키돈산 (arachidonic acid)과 리놀레익산 (linolic acid)을 산화시키는 리포옥시게나제(lipooxigenase)의 발현을 증가시키고 산화된 물질들은 생물학적으로 활성화된 물질을 생성시켜 protein kinase pathway C 를 자극함으로써, 혈관 평활근 세포의 증식을 유도한다.

이렇게 평활근 세포를 비후시키는 효과는 고혈당 환경 하에서 더욱 잘 조장된다. 고혈당 환경에서 혈관 평활근 세포를 배양시키면 oxidant-sensitive transcription factor 인 AP-1 과 NFκ-B가 증가되는데 이 인자들은 죽상경화증의 발생에 관여하는 여러 물질들을 조절하는데 중요한 역할을 한다.

관상동맥발생에 중요한 저밀도 저단백

저밀도지단백 콜레스테롤이 프로테오글리칸(proteoglycan)이나 면역복합체에 결합해서 산화(oxidation)되거나, 당화(glycation)되는 것이 혈관내피 세포나 그 밑에 있는 평활근 세포에 손상을 가져오는 가장 중요한 요인이다.

저밀도지단백 콜레스테롤은 관상동맥질환의 발생에 가장 관련성이 높은 지단백이다.

특히 위험도가 높은 지단백의 구성은 저밀도지단백의 증가, 고밀도지단백의 저하, 중성지방의 증가가 같이 동반되어 있을때라는 것이 Helsinki Heart Study와 Prospective Cardiovascular Munster (PROCAM) Study를 통해서 잘 알려져 있다.

지금까지 많은 연구들에서 저밀도지단백을 저하시키는 치료를 하면 죽상판을 안정화시키는 좋은 효과가 있다.

비만, 복합위험인자 증후군으로 접근

지방축적에 의한 지질대사 이상의 발병기전은 완전히 규명되지는 않았지만 in vivo에서 turn-over study에 의하면, 비만한 사람에서는 VLDL-TG 합성률이 높으며, fractional catabolic rate(FCR)가 낮다고 하지만 정상인 사람과 유의한 차이는 없다고 한다.

간에서 중성지방을 합성하기 위한 유리지방산 공급경로는 두 가지다.

하나는 acetyl CoA에서 acetyl CoA carboxylase(ACC)와 fatty acid synthase를 통한 지방산 합성경로이고 다른 하나는 혈중 유리지방산에서 유래하는 경로이다.

이 두 경로에서 유리지방산은 acyl CoA synthetase에 의해 활성화되고, glycerol-3-phosphate와 결합하여 중성지방이 합성된다.

내장 비만형 비만에서는 유리지방산의 대사회전이 높고 인슐린저항성에 의해 간에서 당신생 억제가 되지 않는 상태에서 양쪽 유리지방산 경로가 모두 활성화되어 중성지방이 활발하게 일어나는 것으로 생각된다.

합성된 중성지방은 microsomal triglyceride transfer protein(MTP)의 작용에 의해 조면소세포체에 수송되어 내막에서 apo B와 합체되어 VLDL로 분비된다.

비만, 특히 인슐린저항성이 존재하는 내장 지방형 비만에서 VLDL 분비에 대한 인슐린의 작용은 명확하지 않지만, 문맥혈 유리지방산의 과잉은 중성지방, apo B 합성을 증가시켜 VLDL의 분비를 촉진하는 것으로 생각된다.

간에서 분비된 VLDL의 중성지방은 모세혈관에 존재하는 lipoprotein lipase(LPL)에 의해 분해된다. 비만한 사람에서 근육의 LPL 활성을 측정하여 비만도 및 허리/엉덩이 둘레의 비가 높을수록 LPL 활성이 저하되며, 혈청 중성지방은 높고 고밀도 지단백은 낮음이 알려졌다.

Hyperinsulinemic clamp에 의해 고인슐린 상태에서 근육의 LPL활성은 감소하였으며, 이 감소는 허리/엉덩이 둘레의 비와 역 상관이 있어 근육의 LPL 활성에 대한 인슐린 작용 부전을 나타낸다.

복잡한 고혈압병인

현재까지 알려진 고혈압의 병인은 복잡하며 아직 완전히 규명되어있지 않다.

병인에 대한 일반적 견해는 다수의 유전적 인자들과 환경적 인자들 간의 잘못 짜여진 구조 하에서 상호작용에 의해 혈압과 관련된 인체의 생리적 요소들을 동원하여 높은 혈압에 이르게하고 이에 대한 생체 조절력이 상실된 상태라 할 수 있겠다.

혈역학적 측면에서 병태생리를 보면 고혈압은 여러경로로 혈관의 손상과 변성을 유도하고 혈관의 노하를 과도하게 촉진시켜 합병증 상태에 이르게 한다[그림4].

[그림4] 인슐린 저항성과 고혈압
 

혈관 비후는 유도성장인자 총체적결과

자극에 반응하여 체내에서 즉각적으로 혈압을 올리게 하는 성장인자들의 대부분은 단백질 합성과 세포의 성장을 촉진하는 신호를 동시에 보내는데, 이러한 역할을 하는 것으로 알려져 있는 성장인자들은 PDGF(platelet-derived growth factor), IGF(insulin-like growth factor)와 TGF-B(transforming growth factor)를 포함하여 최소한 7가지 정도는 된다.

세포 수준에서 이들은 7단계를 거쳐 단백질 합성과 분화를 이끌어 혈관의 비후를 유도한다.

이를 정리하면 1) 성장인자가 자극되면 세포막의 수용체와 결합하게 되고 2) 성장인자와 결합한 수용체는 PIP(phospha-tidylinositol biphosphate)를 가수분해하는 세포막 포스포디에스테라제(phospho-diesterase)를 활성화시키고 3) 이러한 가수분해는 IP3(inositol triphosphate)를 세포질내로 유입시키고 DG(1-2-diacylglycerol)를 세포막에 유입되게 한다.

4) 세포질내로 유입된 IP3는 비 미토콘드리아 성 조직소체로부터 평활근의 수축을 유도하는 칼슘을 유리하게 하고 5) DG는 second messenger로서 protein kinase C를 활성화시켜 Na+-H+ 펌프를 조절하게 한다.
 
6) Na+-H+ 펌프의 작동으로 Na+는 세포내로 유입되고 H+는 세포 밖으로 나오게 되고 7) 세포는 더 염기성을 띠게되어 핵이 단백질 합성과 분화를 시작하도록 자극하게 된다.

세포 수준에서의 이러한 일련의 미세 변화 과정이 혈관의 평활근의 성장과 재편성의 대부분을 주도함으로 종국에 혈관의 비후로 나타나게 되는 것이다.

따라서 혈관의 비후는 혈관의 전단변형(shear stress), 혈관내 저항 증가, 호르몬과 혈소판 분비인자들과 같은 자극에 반응하여 분비된 혈관내막 유도성 성장인자들 (endothelium-derived growth factors)에 의하여 이루어진 총체적인 결과이다.

이렇듯 혈관이 비정상적인 상황에 노출되면 항상성을 유지하기 위하여 nitric oxide(NO)와 같은 혈관내막 유도성 혈관확장인자 (endothelium-derived relaxation factor, EDRF)가 혈관내로 분비되어 혈소판 활성화를 억제하고 혈관벽으로 분비되어 평활근을 이완시키려 한다.

심혈관계의 구조적 재형성

고혈압시 혈관벽은 두꺼워져 말초혈관 저항은 늘어나게 되고, 이로 인하여 혈압은 더욱 상승하게 되는 자가순환적인 해로운 반응이 나타나게 된다.

본태성 고혈압에서 혈관벽 및 심근의 비대가 일차적 원인인지 고혈압에 따른 이차적 변화인지 아직 확실하지 않다.

혈관벽의 비대는 세포 mass의 증가와 세포외 기질(extracellular matrix; ECM)의 형성에 의한 결과로서 세포 mass의 증가는 세포의 크기만 증가하는 비후와 세포의 분열에 의해 세포수가 증가하는 두 가지 증식이 있으며 비후는 주로 큰 conduit artery에서 일어나고 증식은 작은 동맥이나 세동맥에서 주로 관찰된다.

이러한 혈관의 재형성의 유발인자로는 기계적인자와 호르몬인자 두 가지가 있다. 혈관벽의 mechanotransduction기전은 잘 알려져 있지 않으나 신전(stretch)이나 전단변형(shear stress)에 의하여 활성화되는 이온 통로에 의한 것으로 생각된다.

이로 인한 전기적 자극이나 세포성장인자 등이 혈관 평활근 세포에 전달되어 파라크라인(paracrine action) 작용에 의한 세포 반응을 일으킬 것으로 생각된다.