신장보호를 위한 고혈압치료전략

제27회 일본고혈압학회 세미나

신장보호를 위한 고혈압 치료전락

최근 심혈관 합병증의 예방이나 치료는 상당한 발전을 이루었지만 신장의 장애에 대해서는 심부전과 함께 만족할만한 결과가 얻어지지 않고 있다. 제27회 일본고혈압학회에서는 「신장보호를 목적으로 한 고혈압의 치료전략」을 주제로 세미나가 개최됐다. 일본국립병원 큐슈의료센터 고혈압내과  츠치하시 타쿠야 교수와 삿포로의대 내과 우라 노부유키 교수가, 강압제의 신장보호 효과 등에 대해 설명하고 레닌안지오텐신(RA)계의 억제제 뿐만 아니라 L/N형 Ca길항제 cilnidipine(시나롱  보령제약)에도 신장보호 작용을 기대할 수 있다고 발표했다.

● 기사내용은 연세대 의과대학 내과학교실 한대석 교수님께서 감수해 주셨습니다

식염제한과 강압제의 신보호효과 - 24시간 소변를 이용한 검토

ACE억제제/ARB뿐아니라 L/N형 Ca길항제에도 신보호효과
 

National Hospital Organization Kyushu Medical Center   Takuya Tsuchihashi

일본국립병원 큐슈의료센터 고혈압내과 츠치하시 타쿠야(土橋·卓也) 교수는 “식염제한과 강압제의 신보호효과 - 24시간 소변를 이용한 검토”라는 주제를 통해 고혈압환자의 식염제한 실태를 발표하고 이와함께 강압제의 신보호 작용에 관한 최근 지견을 소개했다.

본태성고혈압증환자에서 식염섭취는 하루 7g 이하는 8.4%뿐

이 병원에서는 지난 1998년부터 24시간 소변을 중심으로 외래환자 데이터베이스를 만들어 식염배설량과 단백뇨를 지표로 진료해 오고 있다. 츠치하시 교수는 고혈압환자에서 나타나는 식염제한 실태와 관련하여 데이터베이스에서 얻은 지견을 소개했다.

이에 따르면 외래환자(1,293명)의 요중 식염배설량은 1일 평균 9.4g(2.5~27g)이었다[그림1].

[그림1] 요중식염배설량의 분포
 

츠치하시 교수는 입원환자를 대상으로 한 검토에서도 식염섭취량이 요중 식염배설량보다 2g 많았다고 말했다. 이로써 추정되는 식염섭취량은 평균 11.4g이었다.

요중 식염배설량을 기초질환별로 보면  본태성고혈압증환자에서는 9.5g 만성신염환자에서는 8.7g, 건강인은 11.6g이었고, 이를 통해 추정되는 식염섭취량은 각각 11.5g, 10.7g, 13.6g이었다.

일본 고혈압학회 가이드라인(JSH2000)에서는 염분 섭취를 7g 이하로 권장하고 있지만 이에 해당하는 경우는 각각 8.4%, 18.5%, 5.1%에 불과했다. 또한 염분 섭취를 줄이려고 해도 실제 섭취량에는 별다른 차이가 없는 것으로 나타났다.

염분섭취를 줄이려는 상황과 그 배경인자에 대해서도 검토됐다. 그 결과 1년 이상의 간격으로 3회 이상(평균 4.5회) 24시간 소변 검사를 시행한 외래환자(345명)에서는 요중 식염배설량이 9.61g에서 8.87g로 유의하게 감소했다.

저식염군(평균 식염배설량 하루 8g미만)과 고식염군(8g 이상)사이에 휴직(休職)유무, 음주습관, 흡연습관, 운동습관, 동거가족수 및 QOL점수 등 각 인자에는 유의차가 없었다.

이처럼 소변을 이용한 검사에서 가이드라인이 권장하는 정도로 염분섭취를 줄이거나 지속하는 일은 어려운 문제이며, 염분섭취를 줄이려는 사람에게는 별다른 특징이 없는 것으로 밝혀졌다.

이 결과를 토대로 츠치하시 교수는 “정기적인 요중 식염배설량의 측정과 이에 기초한 환자의 지도가 중요하다”고 말했다.

Cilnidipine의 신보호효과

이어 츠치하시교수는 강압제의 신보호작용에 대해 설명했다. 단백뇨나 신장애를 합병하는 고혈압에 대해 ACE억제제나 안지오텐신II 수용체 길항제(ARB) 등 RA계 억제제가 유용하다는 점은 여러 임상시험에서 밝혀져 있다.

츠치하시 교수도 ARB가 강압과는 독립적으로 요단백 감소효과를 보여주며, 신성(腎性)고혈압에서는 본태성고혈압증에 비해 ARB의 요단백 감소효과가 느리게 나타난다고 보고했다.

Ca길항제의 신보호효과는 RA계 억제제보다 못하다는 보고도 있다.

예를들어 IDNT에서는 이베살탄이 2형 당뇨병성 신증의 진행을 억제시켰지만 암로디핀은 그렇지 못했다.

또 MARVAL에서는 미량 알부민뇨를 동반하는 2형 당뇨병환자에서 발살탄이 암로디핀보다 알부민 배설률을 감소시켰다.

그러나 ALLHAT에서는 암로디핀군이 이뇨제군과 리시노프릴군에 비해 사구체여과치(GFR)의 저하가 적었다고 보고됐다.

그러나 Ca길항제 중에서도 L형 뿐만 아니라 N형채널도 차단하는 cilnidipine은 수출세동맥을 확장시키며 신혈행 동태를 개선시키고 신보호효과를 가져오는 것으로 기대되고 있다. 본 임상을 토대로 츠치하시교수도 cilnidipine이 요단백 감소효과를 갖고 있다고 보고했다.

cilnidipine으로 변경하자 요단백 감소

츠치하시 교수는 다른 Ca길항제(마니디핀, 딜티아젬, 니솔디핀 등)로 혈압을 6개월 이상 150/90mmHg 이하로 조절한 본태성 고혈압증환자 29명을, 이 Ca길항제로 치료한 군(계속 투여군 11명)과 cilnidipine으로 변경한 군(cilnidipine변경군, 18명)으로 나누어 혈압과 단백뇨를 비교했다.

그 결과 혈압은 양쪽군 모두 동일하게 조절됐지만 요단백은 계속 투여군에서 유의한 변화가 나타나지 않은 반면 cilnidipine변경군에서는 53.7%감소했다.

cilnidipine의 요단백 감소효과는 장기투여에서도 확인됐다. 본태성고혈압증환자 37명에 cilnidipine을 투여하자 요단백이 감소했다. 6개월 후, 1년 후, 2년 후의 요단백 감소율은 각각 45.7%, 57.8%, 17.4%였다[그림2].

[그림2] Cilnidipine의 장기적 요단백 감소효과
 

요단백이 50% 이상 감소한 환자의 비율은 각각 47%, 72%, 58%로 변화했다. 또 이러한 효과는 강압의 유무 또는 ACE억제제나 ARB의 병용 유무에 관계없이 나타났다[그림3, 그림4]

[그림3] Cilnidipine의 요단백감소효과와 강압의 유무
 

[그림4] ACE억제제/ARB병용유무와 Cilnidipine의 요단백 감소효과
 

이러한 지견을 토대로 츠치하시교수는 강압제의 신보호효과에 대해 “ACE억제제/ARB가 신보호효과가 우수하다는 것은 확실하지만 강압목표에 도달하기 위해서는 Ca길항제나 이뇨제 등의 병용요법이 불가피하다.

Cilnidipine은 강압효과 뿐아니라 요단백 감소효과를 갖고 있으며 신보호효과가 우수한 약제라고 할 수 있다”고 정리했다.

인슐린 저항성·당뇨합병고혈압환자의 치료전략과 신보호효과

인슐린저항성과 당대사에 미치는 영향을 고려한 약제선택이 중요

 
Sapporo Medical University   Nobuyuki Ura

삿포로의대 내과 우라 노부유키 교수는 “인슐린 저항성·당뇨병 합병 고혈압환자의 치료전략과 신보호 효과”라는 제목으로 강연했다.

고혈압에서의 인슐린저항성 메커니즘과 병태 생리 그리고 각종 약제의 인슐린 저항성 개선작용과 신보호작용을 고려한 치료전략에 대해 설명했다.

고혈압과 당뇨병은 신기능장애가 큰 위험인자

고혈압과 당뇨병은 신기능장애를 포함한 표적 장기합병증의 커다란 위험인자이며, 상호작용을 통해 합병증을 발병·악화시킨다는 사실은 잘 알려져 있다.

우라 교수가 진행 중인 역학연구에서도 혈압이 높을수록 심혈관사망 위험이 높고, 이 위험은 내당능에 이상이 있을 경우 더욱 높아지는 것으로 나타났다[그림1].

[그림1]내당능장애와 정상내당능에서의 혈압수치별 심혈관사망의 상대위험도
 
고혈압과 당뇨병을 치료하면 신기능장애의 발병과 진행을 억제시킬 수 있다는 점에서 볼 때 신기능장애에서의 고혈압과 당뇨병이 갖는 중요성을 알 수 있다.

예를들면 ACE억제제나 ARB가 당뇨병성 신증의 진행을 억제시키고, 비 디하이드로피리딘계 Ca길항제가 요단백 감소효과를 갖고 있으며, 항당뇨병제가 알부민배설률을 낮춘다는 사실 등이 그것이다.

또 1형 당뇨병환자에 췌장을 이식하면 신장 조직까지 개선되는 것으로 나타났으며 RA계 억제제에도 이와 동일한 가능성이 있음을 제시한 보고도 있다.

고혈압과 당뇨병뿐만 아니라 흡연과 비만이라는 생활습관과 관련한 인자가 신기능장애에도 관계한다는 사실도 지적됐다.

비만에 의한 신기능장애 메커니즘에는 과다 분비된 렙틴이 관계한다는 지견도 발표되어있다.

인슐린저항성이 신기능장애에 직접 관련 가능성도

당뇨병에는 끊임없는 인슐린 감수성 저하, 즉 인슐린 저항성이 신기능장애에 관계한다는 사실도 밝혀졌다.

인슐린 저항은 임상적으로 당뇨환자가 아니더라도 본태성 고혈압증환자에서도 종종 나타난다.

우라 교수는 인슐린 감수성의 정확한 평가법인 글루코스크램프법을 이용해 검토한 결과, 당대사 이상이 없는 본태성 고혈압증의 40% 이상에 인슐린 저항성이 나타났다고 말했다.

또 젊고 혈압이 정상이라도 고혈압 가족력이 있으면 그렇지 않은 경우에 비해 인슐린 감수성이 저하하고, 따라서 인슐린 저항성은 고혈압 발병 전부터 나타난다는 사실을 밝혀냈다[그림2].

[그림2]본태성고혈압증환자와 정상혈압자 및 고혈압가족력을 가진 젊은 정상혈압자와 가족력이 없는 젊은 정상혈압자에서 나타나는 인슐린감수성의 비교
 

이러한 점에서 유전적 배경인자인 인슐린 저항성은 환경인자와 함께 대상성 고인슐린 혈증을 일으키며, 이것이 다양한 메커니즘을 통해 고혈압과 당뇨병 등의 대사증후군을 일으키는 것이다. 아울러 신기능장애를 포함한 표적장기손상을 가져오거나 악화시키는 것으로 보인다.

한편 인슐린 저항성이 신기능장애에 직접 관계한다는 사실도 나타났다. 인슐린 저항성은 신부전환자에서도 종종 나타난다. 혈액투석환자나 복막투석환자 뿐만아니라 보존기의 신부전환자, 그리고 경증의 신기능장애환자에서도 나타난다.

인슐린 저항성과 신기능장애의 관련성을 보면 인슐린 저항성에 의해 신기능장애가 발병·악화될 가능성과 신기능장애에 의해 인슐린 저항성이 일어날 가능성 양쪽이 보고되어, 실제는 이러한 악순환이 신기능장애의 악화를 조장한다고 생각할 수 있다고 박사는 설명한다.

L/N형 Ca길항제, ACE억제제, ARB에 인슐린 저항성 개선작용

이렇게 인슐린 저항성의 기전이나 병태가 분명하게 나타났다는 점에서 우라 교수는 “고혈압 약물요법에서도 인슐린 저항성이나 당대사에 미치는 영향을 고려한 약제 선택이 매우 중요하다”고 강조했다.

강압제인 Ca길항제, ACE억제제, ARB는 인슐린 저항성 개선작용이 있는 것으로 밝혀졌다.

우라 교수도 ACE억제제나 ARB가 본태성 고혈압증환자의 인슐린 저항성을 개선시키며 L/N형 Ca길항제인 cilnidipine이  high-fructose fed rat의 인슐린 저항성을 개선시킨다는 사실 등이 나타났다고 설명한다 [그림3].

[그림3] high-fructose fed rat를 이용한 인슐린 저항성의 검토
 

최근 대규모 임상시험에서는 Ca길항제, ACE억제제 또는 ARB가 베타차단제나 이뇨제에 비해 당뇨병의 발병을 유의하게 억제한다는 사실도 보고됐다.

이는 특히 장기적인 위험을 고려할 경우 매우 중요한 점을 시사하고 있다. 고혈압환자의 심혈관 사고위험을 15년간 평가한 PIUMA연구의 결과에 따르면, 당뇨병이 새로이 발병한 환자의 심혈관질환 위험도는 당뇨합병환자와 거의 같은 것으로 나타났다[그림4].

[그림4] PIUMA연구:고혈압환자에서의 심혈관사고
 

끝으로 우라 교수는 “말기 신질환으로 진행된 환자라도 인슐린 저항성이 중요하다”고 말했다. 인슐린 저항성이 나타나는 말기신질환자에서는 나타나지 않은 환자보다 심혈관사망위험이 매우 높기 때문이다.

또한 L/N형Ca길항제, ACE억제제 또는 ARB가 이러한 위험을 감소시켜 생명예후를 개선시키리라 기대된다고 발표하였다.