지난 7월 4일 일본 오타루에서는 바이엘사 후원으로 ‘제2형 당뇨병치료의 혈당조절과 심혈관계질환(CVD) 발병억제’라는 주제로 International Glucobay Workshop이 개최됐다. 이날 워크숍에서는 당뇨병의 발병·진전 및 심혈관계질환을 예방하는데 식후고혈당 개선이 갖는 중요성과 그밖의 여러가지 연구의 성적을 토대로 다양한 연구결과가 보고됐다. 아울러 심혈관계질환의 발병 억제에 대비하여 당뇨병 치료를 위한 몇가지 어드바이스도 발표됐다. 좌장은 일본 준텐도대학 카와모리 류조 교수가 맡았다.

Ryuzo Kawamori 교수

당뇨병에서의 혈관합병증 발병예방과 진행억제에 관한 연구(J-DCS)
-개입 7년간의 중간분석 결과
 Institute of Clinical Medicine, University of Tsukuba Nobuhiro Yamada

미세혈관장애 예방에는 혈당조절 엄격해야

JDCS(Japan Diabetes Complications Study)는 라이프스타일을 장기간 개선시키는 것이 혈당조절 및 대혈관·미세혈관장애의 억제에 얼마나 효과적인지를 검토하기 위해 1996년 4월에 시작된 일본 최초의 전향적인 대규모 임상시험이다.

이 시험은 2.205명의 2형 당뇨병환자를 라이프스타일 강화군(1,105명)과 대조군(1,100명)으로 무작위화하여 지금도 검토 중이며, 최근 7년간의 중간결과를 보고했다.

이 결과에 따르면 우선 미세혈관장애에 관해서는 JDCS의 7년간 관찰에서 HbA1c가 7.0% 미만으로 낮아진 혈당조절 양호군에서 망막증이 발병하거나 진행될 위험이 조절 불량군에 비해 크게 억제되는 것으로 밝혀졌다.

혈당조절 불량군의 망막증 위험은 양호군보다 4.9배나 높은 것으로 나타나(P<0.0001) 엄격한 혈당조절이 매우 중요하다는 사실이 다시 증명됐다고 할 수 있다.

망막증의 위험인자로 확인된 것은 HbA1c 외에 당뇨병 이환기간, 공복시 혈당치다.

당뇨병환자의 대혈관장애 예방에는 LDL-C, 혈압관리도 중요

다만 수축기혈압의 조절불량군(140mmHg이상)에서도 망막증 위험은 양호군보다 1.3배 높아졌다(p=0.042).

한편 신증에 대한 위험인자는 수축기혈압, 트리글리세라이드, BMI, HbA1c이고 혈당조절 불량군에서는 신증 위험이 4.5배, 수축기혈압 조절불량군(130mmHg이상)에서는 2.3배로 증가했다.

대혈관장애 위험의 경우 허혈성심질환 발병은 8.0/1,000명·년, 뇌졸중 발병률은 7.4/1,000명·년으로 비당뇨병환자 보다 2~3배 위험한 것으로 나타났다.

관상동맥질환의 위험인자는 성별, 트리글리세라이드, LDL-C, 뇌졸중에서는 수축기혈압, HbA1c, Lp(a)이다.

관상동맥질환 위험은 LDL-C의 상승과 함께 증가하며 LDL-C>120mg/dL에서는 2.09배가 되기때문에 당뇨병환자의 관상동맥질환을 예방하기 위해서는 LDL-C를 적어도 100~200mg/dL로 낮춰야 한다.

한편 비만, 수축기혈압으로 인해 허혈성 심질환 위험은 증가하지 않았다.

뇌졸중 위험은 수축기혈압>130 mmHg에서 급증하기때문에 수축기혈압을 적어도 130mmhg미만으로 낮춰야 한다.

한편 JDCS의 7년간 중간결과에 따르면 라이프스타일 강화군의 뇌졸중발병이 대조군에 비해 50% 감소된 것으로 나타났다(9.92 대 4.98/1,000명·년:p=0.003)[그림1]

[그림1] 뇌졸중의 발병억제
 

식후고혈당에 의한 혈관내피기능장애와 심혈관계질환위험
 Medical School Faculty of Medicine,Saga University Koichi Node

심혈관질환의 억제에 중요한 혈관내피기능

급성 심근경색(MI)과 불안정협심증 등 급성관증후군(ACS)은 해마다 증가 추세를 보이고 있다.

ACS의 발병과 관련한 플라크의 파괴는 염증세포, 마크로파지, T림프구의 활성화 등에 의해 유발된다.

예를들면 일과성 고혈당 등으로 혈관내피세포가 상해를 입어 혈관에 염증이나 연축(攣縮:순간적 자극으로 근육이 오그라들었다가 이완되는 현상)이 발생하면 플라크가 파괴된다.

혈관의 염증억제에 중요한 역할을 담당하는 것은 혈관내피 기능이다.

혈관내피 기능에는 1)일산화질소(NO)생산을 통한 혈관내피 의존성의 혈관확장, 2)VCAM-1, ICAM-1, E-selectin 등 접착분자의 발현억제 및 플라크 형성억제, 3)t-PA생산이나 PAI-1의 발현억제를 통한 섬용계 항진에 의한 혈전형성억제 등을 갖고 있으며, 플라크 형성이나 파괴를 방어하는 작용을 한다.

혈관의 정상적인 기능은 이러한 혈관내피 기능 외에도 혈관 중막의 평활근세포기능, 대사기능 등 3가지로 유지된다.

아카보스는 내피의존성 혈관확장반응 유의하게 개선

당뇨병은 내피기능과 평활근기능의 양쪽을 장애시키고 관상동맥의 석회화를 합병하는 특별한 ‘혈관부전’의 위험인자라고 할 수 있다.

여기서 중요한 것은 식후 고혈당을 보여주는 IGT(내당능 장애, Impaired Glucose Tolerance)가 심혈관계질환의 중대한 위험인자라는 사실이다.

DECODE연구에서는 식후 고혈당이 있는 IGT의 심혈관계질환 위험이 혈당치가 정상인 사람의 1.5배 높아지는 것으로 나타났다.

또한 우리가 검토한 결과에 따르면, IGT에서는 내피의존성 혈관확장 기능이 2형 당뇨병환자와 마찬가지로 유의하게 낮아지는 것으로 확인됐다.

또 IGT에서는 VCAM-1의 발현이 건강한 사람보다 유의하게 증가한다는 점에서 역시 심혈관계 사고를 높이는데 관여한다고 생각된다.

이같은 IGT에 대해 알파 글루코시다제 억제제인 아카보스(300mg/일)를 3개월간 투여한 결과, 식사요법군에 비해 아카보스군에서는 내피의존성의 혈관확장반응이 유의하게 개선된 것으로 나타났다[그림2].

[그림2]  IGT에서 나타나는 acarbose의 혈관내피기능 개선효과
 
또 STOP-NIDDM연구에서는 아카보스가 IGT에서 발생하는 심혈관계 사고를 유의하게 억제시키는 것으로 나타났다.

내피의존성 혈관확장반응에는 NO를 매개하는 것 외에 epoxyeicosatri-enoic(EET, 에폭시에이코사트리엔) acid으로 대표되는 내피 유래의 과분극인자를 매개하는 메커니즘이 존재한다.

혈관내피 기능장애는 NO 및 EET의 저하를 초래하고 EET 저하는 췌 베타세포에서의 인슐린 분비를 저하시키고 NO 저하는 글루코스의 유입을 억제시킨다.

이처럼 혈관내피 기능장애는 IGT나 2형 당뇨병에서 고인슐린 혈증에도 깊이 관련하는 것으로 나타났다는 점에서 개선효과를 가진 약제를 이용한 치료는 2형 당뇨병에서의 심혈관계 사고를 억제시키는데 유용하다.

심혈관계질환 위험의 지표로서의 식후고혈당
 Tel-Aviv University Israel·Prof. Avraham Karasik

식후고혈당 개선해 혈관내피기능 강화

알파글루코시다제 억제제인 아카보스는 당질의 흡수를 지연시켜 식후고혈당을 억제하는 기능을 갖고 있다.

아카보스는 혈당을 장기간 양호하게 조절시켜주는 것으로 알려져 있으며, 특히 식후 2시간 혈당치의 개선효과가 우수하다.

또 아카보스는 고혈압 비만환자나 IGT, 2형 당뇨병 등 다양한 증례에서 인슐린 감수성 개선효과가 뚜렷하다.

고혈당은 혈관내피 기능을 장애시키는 것으로 알려져 있는데, 아카보스는 IGT에서의 내피기능장애를 개선시켰다[그림3].

[그림3]  IGT에서 나타나는 acarbose의 내피기능개선효과
 
또 IGT나 2형 당뇨병환자에서는 심혈관계질환의 예측인자인 경동맥 내막중막두께(IMT)가 증가했지만 STOP-NIDDM연구의 3년간 조사에서는 아카보스가 IMT의 진행을 억제시키는 것으로 나타났다.

당대사이상의 모든 단계에 대해 심혈관계질환 위험 개선

STOP-NIDDM연구는 IGT에 대한 아카보스 투여가 2형 당뇨병의 발병예방 및 심혈관계질환 발병위험에 미치는 영향을 검토한 대규모 임상시험이다.

IGT를 가진 1,429명을 아카보스군(714명)과 플라시보군(715명)으로 무작위로 나누어 평균 3.3년간 추적한 결과, 아카보스는 IGT에서 2형 당뇨병으로의 진행을 36% 유의하게 억제시키는 것으로 나타났다(p=0.0017).

또 아카보스군에서는 고혈압의 신규발병 상대위험도가 34% 유의하게 감소했다.

또 심혈관계 사고의 발병 위험은 49%나 유의하게 줄어들었다. 특히 MI에 대해서는 위험 감소효과가 91%로 나타났다.

2형 당뇨병환자를 대상으로 실시된 아카보스의 7개 시험을 메타분석한 MeRIA연구에서도 아카보스가 식후 2시간 혈당치를 유의하게 낮추는 것으로 확인됐다.

이 연구에서는 아카보스의 투여로 심혈관계 사고의 발생위험이 35% 낮아지고 MI의 위험이 64% 낮아지는 것으로 나타났다.

또 별도 연구에서는 아카보스의 산화 스트레스, 혈액응고계·섬용계(fibrinolytic system)에 대한 개선효과도 나타났다.

아카보스는 비만-IGT-당뇨병-컨트롤불량 고혈압이라는 당대사 이상의 전 단계를 통해 심혈관질환 발병위험을 감소시키기때문에 당뇨병환자의 심혈관계 발병을 예방하는데 매우 유망한 약제라고 할 수 있다.