ACTION(A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS) study는 안정협심증환자를 대상으로 1일 1회 형태인 nifedipine 제제(Adalat Oros, 바이엘社)의  예후 개선효과를 검토한 randomised placebo-controlled clinical trials이다.  이번 시험을 통해 안정협심증환자에서 1일 1회 형태인 nifedipine 제제는 안전성이 확인됨과 동시에 유효성 또한 분명히 나타났다. 이러한 결과를 토대로 ACTION study 책임자인 영국  Imperial College의 Philip A Poole-Wilson 교수로부터 ACTION study의 개요에 대해 설명을 들어보고 관련전문가들의 의견을 2회에 걸처서 알아본다.

*좌담회참석자  :  National Cardiovascular  Center   Masafumi Kitakaze,    Graduate School of Medicine,  Chiba University   Issei Komuro,    Nagoya University Graduate School of Medicine  Toyoaki Murohara,Graduate School of Medical Science, Kyushu University  Hiroaki Shimokawa,    University of
the Ryukyus  Shinichiro Ueda,   Graduate School, Tokyo Medical and Dental University  Masayuki Yoshida,   Asahikawa Medical College  Naoyuki Hasebe

ACTION study의 개요와 특징
시험 실시 배경

ACTION study가 계획된 배경에는 허혈성 심질환에서 나타나는 Ca길항제의 안전성에 대한 우려였습니다.

1995년에 관상동맥질환 환자에서  나타나는 단시간 작용형 Ca길항제의  예후 악화 가능성이 제기된 적이 있었습니다. 당시에는 장시간 작용형 Ca길항제의 안전성과 관련
하여 충분한 에비던스도 없던 상황이었습니다.

그래서 1일 1회 형태인 nifedipine 제제의 안전성과 예후개선 효과를  검증하기 위해 기획된 시험이 바로 ACTION study입니다. 이 시험은 안정 협심증환자를 대상으로 Ca길항제와 플라시보를 비교한 최초의 multicenter clinical trial입니다. 

대상 환자

이번 시험의 대상은 1)심근경색  기왕력자 2)관상동맥조영(coronary arteriography, CAG)상의 병변이 있다 3)운동부하 시험이나 핵의학 검사에서 허혈이 확인된다 ―  중 하나를 만족하는 35세 이상의 안정협심증환자입니다.

다만 심부전이나 좌심실 기능저하 환자(좌심실박출률 40% 미만) 등은 제외했습니다. 대상환자의 특징은 이미 충분한 항협심증치료를 받고 있었다는 점입니다.

좀더 자세히 말씀드리면 전체의 99%는 특정 항협심증제를 투여를 받고  있었으며 대부분의 환자에서 β차단제나 질산제를 투여받고 있었습니다.

또한 스타틴을 비롯한 지질 억제제는 68%,  강압제 역시 환자의 30%에 투여되고 있었습니다.

즉 협심증 치료 뿐만아니라 심혈관위험인자 조절도 고려한  당시 유럽의 표준적인 치료수준 이상의 치료를 받고 있었습니다. 

배경 인자
시험시작 당시의 환자 배경은 다음과  같습니다. 약 반수에 심근경색  기왕력이 나타났으며 관상동맥조영상에서 병변을 보인 환자가 약 30%였습니다.

시험시작 당시의 심혈관위험  인자를 보면  고콜레스테롤혈증은 63%, 고혈압(140/90mmHg 이상)은 52%, 당뇨병은 15%에서 병발했습니다. 

시험 디자인

대상증례수는 7,665명이고 3,825명이 1일 1회 형태인 nifedipine 제제군(이하  nifedipine군)으로, 3,840명이 플라시보군으로 무작위로 나뉘어졌습니다[그림1].

[그림1]  시험디자인
 

Ca길항제 이외에 다른 치료는 시험시작 후에도 계속했으며 Ca길항제를  복용하는 경우에는 복약을 중지하고 2주간의 wash out 기간을 정했습니다.

평균 4.9년(4.5∼6년)의 장기 추적에도 불구하고,  97.3%의 환자를 시험종료시까지 추적했습니다.
 
결과
시험기간을 통해 nifedipine군에서는 플라시보군에 비해 혈압은  6/3mmHg 낮아졌으며 맥박수는 분당 1박 높아졌지만 정상 범위내에서의 변동이었습니다. 

Endpoint는 1일 1회 형태인 nifedipine 제제의 「유효성」 및 「안전성」을 평가하기 위해 2개의 엔드포인트를 설정했습니다[표1].

[표1]  엔드포인트
 
유효성에 대해서는 전체 사망, 심근경색, 안정협심증, 심부전의 신규발병, 후유증을 동반하는 뇌졸중, 말초혈관 혈행재건술을, 「안전성」에 대해서는 전체 사망, 심근경색, 후유증을 동반하는 뇌졸중을 합친 복합 엔드포인트입니다.

그 결과, 모두  nifedipine군과 플라시보군 사이에 유의차는 나타나지 않았습니다[그림2].

[그림2]  이벤트 비발병률
 

「전체사망」 역시 양군간에 유의차가 나타나지 않아 안정협심증 환자에는 1일 1회  형태인 nifedi-pine 제제가 안전성이 높은 것으로 확인됐습니다.

또한 각각의 평가항목을 보면  몇가지 흥미로운 점이 있습니다.  Nifedipine군에서 심부전의 신규 발병이 29%유의하게 억제됐습니다(p=0.015).

게다가 2차 엔드포인트의 평가 항목인 협심증악화(관상동맥조영으로 확인),  경피적관상동맥성형술(PTCA), 관상동맥우회로술(CABG)을   비교하면 nifedipine군에서는  협심증  악화와 CABG의 빈도가 각각 18%, 21% 유의하게 억제됐습니다(p＜0.0001, p=0.0021) [그림3].

[그림3]  이벤트 발병률(hazard ratio)
 

이러한 관상동맥중재술을 추가시킨 복합  엔드포인트(전체 이벤트)는 nifedipine군에서 11% 유의하게 억제됐습니다(p=0.0012)[그림2].

또 심혈관사고와 관상동맥혈행재건술을 합친 경우에도 nifedipine군에서는  9% 억제된 것으로 나타났습니다(p=0.027).

이러한 결과를 이용하여 ACTION study의 결과를 정리해 보면, 안정  협심증환자에 대해 1일 1회 형태인 nifedi-pine 제제는 안전하며, 그리고 관상동맥중재술을 포함한 뇌·심혈관사고의 발병을 유의하게 억제시킨다고 할 수 있겠습니다[표2].

[표2]  정리
 

Round-Table Discussion：ACTION study의 분석 

이번 결과는 nifedipine의  어떠한 작용이 관여했을까

Kitakaze : ACTION study의 성적을 통해 안정 협심증환자에서 1일 1회 형태 nifedipine 제제의 안전성이 확인됐을뿐만 아니라 관상동맥 중재술을 포함시킨 뇌·심혈관사고에 대한 유효성도 나타났는데요. Nifedipine의 어떠한 메커니즘이 이러한 결과를  가져왔다고 보시는지 Poole-Wilson 교수께서 말씀해 주세요.

Poole-Wilson : 몇가지 메커니즘이 있다고 생각됩니다. 그 중  가장 큰 것은 강압효과에 의하는 것입니다. 시험기간을 통해 nifedipine군에서는 플라시보군에 비해 /3mmHg의 유의한 혈압저하가 나타난 것을 보면 알 수 있습니다.

그 다음이 혈관내피 기능의  개선작용입니다. 이를 통해 혈관벽의 동맥경화 진행이 억제됐다고 생각됩니다.  3번째는 관상동맥의 확장 작용입니다.

Hasebe : 강압을 통해 장기보호효과를 얻을 수  있다는 사실은 이미 많은 데이터에서 밝혀져 있습니다. 이번 시험에서는 Ca길항제 이외에 다른 강압제를 계속 사용하도록  했기 때문에 nifedipine과의 병용효과가 있었을지도 모릅니다. 1일 1회 형태 nifedipine  제제를 안지오텐신 II 수용체 길항제에 추가하면 신장보호 효과가 높아진다는 데이터는 이미 밝혀져 있습니다.

그런데 흥미로운 것은 대개는 강압을 통해 매우 뚜렷한 감소가 나타나는 경우는 관상동맥질환보다 뇌졸중 쪽이기 때문에 강압을 개입시킨 메커니즘이  크다면 nifedipine군의 뇌졸중이 좀 더 감소하지 않을까요.

Poole-Wilson : 우리는 뇌졸중이라는 엔드포인트로서에 대해 「후유증을 동반하는 뇌졸중」이라는 매우 엄격한 기준을 선택했습니다. 이러한 견해는 다른 엔드포인트에 대해서도 마찬가지이며 이러한 점이 유효성에 대해  유의차를 얻기 어려운 큰 원인이었다고 생각합니다.

Ueda : 시험시작 당시의 혈압이 140/90mmHg  이상인 군에서 유효성에 대한 1차 엔드포인트가 유의하게 억제됐다는 점은 중요하다고 생각합니다.  Nifedipine의 유효성은 베이스라인 혈압치에 의존한다는 증거가 있는지요.

Poole-Wilson : 고혈압을 합병한 환자군에 관한 서브 분석은 향후 보고될 예정입니다. 다만 이번 ACTION study는 안정 협심증환자를 대상으로 nifedipine의 안전성과  예후개선효과를 검토한 것으로서, 고혈압환자를 대상으로 한 지금까지의 대규모 임상시험과는 비교할 수 없다고 봅니다.

Shimokawa : 흥미로운 점은 강압효과와 nifedipine의 내피기능 개선작용 중 어떤 것이 결과에 많이 관련하고 있느냐는 점입니다.

이번 ACTION study와 동시에 보고된 ENCORE II에서는 1일 1회 형태인 nifedipine 제제를 장기 투여하면 관동맥내피 기능개선작용이 나타난 것으로  발표됐습니다. 이것이 커다란 영향을 미쳐 관상동맥질환의 진행이 억제됐을 가능성도 있다고 생각합니다. 

관상동맥중재술 억제의 의의에 대해

Yoshida : Nifedipine군에서는  CAG와 CABG가  유의하게 억제된 것으로  나타났습니다만, PTCA는 억제시키는 경향만 나타났습니다. 이점을 어떻게 보아야 할까요.

Poole-Wilson : 우리는 흉통이나 증상의 악화를 호소하는 환자에 대해 CAG를 실시하고 각각의 소견에 따라 CABG나 PTCA 혹은 새로운 약물치료를 하고 있습니다. 따라서 CABG나 CAG 자체의 필요성이 적은 것은 협심증의 악화나 재발, 즉 협착의 진행을 억제시켰기 때문이라고 보고 있습니다.

PTCA가 단순히 감소하는 경향만을 보인 이유는 플라시보군의 경우 병변이 좀더 진행하여 PTCA가 아니라 CABG 적응이 되는 경우가 많았기 때문이라고 생각합니다.

Murohara : 병변이 중등도에서 중증으로 진행되는 것을 nifedipine이 막아준 것이군요.

Poole-Wilson : 특히 CABG가 nifedi-pine군에서 유의하게 억제된 점을 높이 평가하고 있습니다. CABG는 매우 시술 비용이  높은데다 1일 1회 형태  nifedipine 제제로 피할 수 있는 환자가 많기 때문에 안정협심증 환자에 처방해야 한다고 생각합니다.

Kitakaze : 유럽에서는 PTCA보다 CABG를 선호하는 경향도 관련이 있다고 보는데요.일본에서 동일한 시험을 하면 PTCA도 nifedipine군에서  유의하게 억제될 가능성이 충분하다고 생각합니다.

Poole-Wilson : 분명 그러한 경향도 있습니다. 또 ACTION study에서는 3지 병변을 보이는 환자가 많았기 때문에 CABG 적응이 되는 환자가 많았다고 생각됩니다. 

심근경색이 유의하게 억제되지 않았던 이유는?

Kitakaze : ACTION study에서는 nifedipine이 심근경색을  유의하게 억제시키지 못하는 것으로 나타났는데요. 어떤 이유가 있나요.

Poole-Wilson : 향후 발표될 심근경색의 서브  분석 결과를 기다려야 자세한 이유를 알  수 있겠습니다만, 한가지 고려할 점은 ACTION study의 대상은 지금까지의 대규모시험에 참가한 환자와는 달리 이미 적극적인 치료를 받고 있었다는 점입니다.

ACTION study와  유사한 시험으로는  심혈관 고위험  환자 또는  관상동맥질환자에 대한 ACE억제제의 유용성을 검토한 HOPE 시험과 EUROPA 시험이 있습니다.

예를들어 β차단제의 복용률은 ACTION  study에서 80%인 반면  HOPE 시험에서는 40%, EUROPA 시험에서도  62%에 불과했습니다.  지질 억제제 역시   마찬가집니다. ACTION study에서는 68%가 복용하고 있었지만 HOPE 시험에서는 29%, EUROPA 시험에서도 58%였습니다. 당시의 약물 치료를 생각하면 ACTION study에서는 상당히 적극적인  치료가 실시되었다고 생각합니다.

즉, HOPE 시험이나 EUROPA 시험에서 ACE억제제의  유용성이 나타난 것은 기초적인 치료가 부족했기 때문일 가능성도 있습니다. 따라서 ACTION study 대상자가 충분히 치료되고 있었다는 점을 고려하면 nifedipine를 추가하더라도 심근경색 억제 효과가 나타나기 어려웠지 않았을까 생각됩니다.

Kitakaze : EUROPA 시험에서는 심근경색의 정의가 ACTION study와 다르다는 점에도 주의해야 합니다.

Poole-Wilson : 그렇습니다. 우리는 이번 시험에 엄격한 기준을 채택했습니다.  「심근 일탈효소의  상승과  심전도  소견  양성」을  심근경색의  정의로  정한게  바로   그것입니다.

EUROPA 시험은 미국심장병학회(ACC)와 유럽심장병학회(ESC)가 공동으로 작성한 심근경색 기준을 이용했습니다. 이번 정의에는 「심근 일탈효소의 상승을 동반하는 PTCA」도 심근경색으로 포함됐습니다.

심부전의 신규 발병 억제는 중요한 지견

Komuro : 개인적으로 흥미로운 것은 nifedi-pine이 「심부전의 신규 발병(악화도 포함)」을 유의하게 억제시켰다는 점입니다. 어떠한  메커니즘에 의한 것이라고 생각되시나요.  강압도 중요하다고 생각합니다만, 다른 메커니즘에 대해서는 어떻게 보십니까.

Pool-Wilson : 개인적으로도 이 점에 대해 기쁘기도 하고 놀랐습니다. 저도 강압이 제일 중요하다고 생각합니다. 그 다음이 허혈 에피소드(ischemic episode)의 억제입니다.

ACTION study는 현재 서브 스터디과 관련하여 15개 정도의 논문을  준비하고 있습니다만, 심부전에 관해서는 제가 집필 중입니다. 논문 작성을 위해서 다시 데이터베이스를 재검토하기 때문에 이 과정에서 다양한 결과가 나올 것으로 생각합니다.

Murohara : 심박수가 분당 1박 정도 유의하게 높아졌는데, 이 점에 대해 어떻게 생각하십니까.

Pool-Wilson : 정상범위내에서 변동한 것이라 거의 영향은 없다고 생각합니다.

Shimokawa : ACTION study의 대상이 되는 환자군은 스타틴이나 β차단제로 충분히 치료받고 있는 환자들에게는 매우 중요하다고 생각됩니다.

Poole-Wilson : ACTION study의 결과에서 보면  현재 아스피린, β차단제, 스타틴으로 치료받는 안정 협심증 환자에게는 1일 1회 형태인 nifedipine 제제를  추가하는 것이 타당하다고 볼 수 있습니다.

Kitakaze : 오늘 말씀 감사합니다.