암성통증관리와 옥시코돈

통증은 암환자에게서 가장 자주 나타나는 증상이다. 최근 통증관리의 중요성이 인식되면서 과거에 비해 그 대책도 많이 발표되고 있으나 여전히 만족할만한 통증관리 상황이라고는 볼 수 없다. 이러한 가운데 얼마전 일본 토쿄에서 열린 제38회 일본통증클리닉학회에서는 ‘암성 통증관리에서의 oxycodone의 역할’을 주제로 oxycodone의 약리학적 특징, OxyContin정의 사용상황, 일반임상에서 oxycodone의 실제 사용 상황에 관해 전문가 3명이 발표하는 자리가 있었다. 이날 발표된 내용을 소개한다.

옥시코돈의 약리학적 특징
옥시코돈은 약리학적으로도 유망한 오피오이드

 Hoshi University   Tsutomu Suzuki 교수

현재 일본에서 암성통증에 이용되는 강력한 opioid로는 몰핀, oxycodone, 펜타닐 등이 있다. 호리약과대학 Suzuki 교수는 이 약물들의 검토 성적을 토대로 이러한 opioid의 약리학적 특징에 대해 설명하였다. Suzuki 교수는 Oxycodone이 몰핀과 마찬가지로 μ수용체를 통해 작용한다는 사실과 안전성과 유효성면에서 몰핀에는 없는 약리학적 특징을 갖고 있다고 설명하였다.

oxycodone은 구역·구토 발현 잘 안나타나

Opioid수용체에는 μ, δ, κ의 3종류가 있다고 알려져 있다.
 
마우스를 이용한 검토에서 몰핀, oxycodone, 펜타닐의 진통효과는 모두 μ수용체의 전처리(pretreatment)에 의해 차단됐지만 δ수용체길항제나 κ수용체길항제의 전처리에 의한 영향은 받지 않는 것으로 나타나 이번 결과에서는 이러한 opioid는 μ수용체를 통해 약리작용을 발현한다고 생각되었다.

μ수용체결손 마우스를 대상으로 한 검토에서는 어떤 opioid로도 opioid 수용체를 매개한 시그널 전달과 관련하는 G단백질은 활성화되지 않아 수용체의 기능면에서도 이러한 opioid의 작용은 μ수용체를 매개한다고 생각되었다.

또한 κ수용체가 많이 분포하는 몰모트 소뇌를 이용한 검토에서도 어떤 opioid로도 G단백질은 활성화되지 않아 이러한 opioid 작용이 κ수용체를 매개하지 않는다는 점도 나타났다.

페렛(ferret)을 이용한 검토에서는 어떤 opioid에서나 모두 용량의존적으로 진통효과를 보였다. 피하투여시의 진통효과의 세기를 ED50으로 보았을 경우 몰핀 2.84mg/kg, oxycodone 1.02mg/kg. 펜타닐 31.67㎍/kg로, oxycodone의 진통효과는 몰핀의 약 3배나 높았다.

또한 몰핀에서는 자주 구역과 구토의 발현이 문제가 되지만 oxycodone이나 펜타닐에서는 진통용량이나 그 이하의 투여량에서는 구역이나 구토는 전혀 유발되지 않았다[그림1]

[그림1] oxycodone과 몰핀의 구역·구토유발 반응의 비교(페렛을 이용한 동물실험)
 

oxycodone은 신경인성통증에도 효과적

Suzuki 교수는 신경으로 유발된 통증에 대한 opioid의 진통효과에 대해서도 비교 검토했다.

마우스의 좌골신경을 결찰하여 만든 신경인성 통증 모델을 이용해 검토한 결과, 몰핀을 피하투여한 경우에는 신경인성통증에 대한 진통효과가 유의하게 줄어들었지만 oxycodone이나 펜타닐을 피하투여한 경우에는 진통효과는 줄어들지 않아 신경인성 통증에도 효과적인 것으로 나타났다[표1].

[표1] oxycodone과 몰핀의 신경인성통증하에서의 진통작용 비교
(좌골신경을 결찰한 마우스의 신경인성통증모델에 의한 실험)
 

또한 몰핀의 활성대사물질인 M-6-G를 피하투여하면 몰핀과 마찬가지로 신경인성 통증에 대한 진통효과가 줄어드는 것으로 나타났다.

또 이러한 opioid를 수강(髓腔, medu-llary cavity) 안에 투여하면 몰핀, oxycodone, 펜타닐에서는 모두 신경인성 통증에 대한 진통효과가 나타났지만, M-6-G에서는 진통효과기 줄어드는 것으로 나타났다.

한편 이 좌골신경 결찰 마우스에서 나타나는 척수 G단백질 활성화 작용을 검토한 결과 몰핀, oxycodone, 펜타닐에서는 모두 비결찰 마우스와 차이가 없는 G단백질 활성화작용이 나타났지만, M-6-G에서는 활성화작용이 감소하는 것으로 나타났다.

이러한 결과를 볼 때 신경인성 통증이 있는 경우에는 M-6-G가 작용하는 척수내 μ수용체 서브타입의 기능이 낮아지고, 이것이 신경인성 통증에 대해 몰핀이 저항성을 나타내는 하나의 원인이 될 수 있음을 알 수 있다.

이밖에도 통증하에서 opioid가 습관성을 일으키는지 여부에 대해서도 마우스를 대상으로 조사한 결과 몰핀은 통증이 없는 상태에서는 습관성을 일으키지만 통증하에서는 습관성을 일으키지 않았다.

Oxycodone이나 펜타닐 역시 마찬가지로 통증이 없는 상태에서는 습관성을 나타내지만 통증하에서는 정신의존을 형성하지 않았다.

이상의 검토 성적을 토대로 스즈키 교수는 “oxycodone은 몰핀에 비해 부작용이 적다. 또 몰핀은 신경인성 통증에 대해 저항성을 보이는 경우가 적지 않지만 oxycodone은 신경인성 통증에 대해서도 효과를 기대할 수 있다”고 말하고 oxycodone이 약리학적으로도 유망한 opioid라고 강조했다.

암성통증에 대한  oxycodone의 사용 실제
oxycodone은 opioid의 제1선택제가 될 수 있어
 
University of Tsukuba, Graduate School of Comprehensive Human Sciences Yoshiyuki Kizawa 교수

암성통증에 대한 opioid의 사용은 호스피스 완화의료 전문가 뿐만아니라 일반 임상의사들에게도 필수적이다. 츠쿠바대학 기자와 교수는 체계적 문헌검색과 자신의 임상경험에 기초하여 일반 임상의들이 oxycodone을 사용하는 실제적인 사용법에 대해 설명했다. Kizawa 교수에 따르면 oxycodone은 opioid의 제1선택약제라고 강조했다.

oxycodone 진통효과 몰핀과 동일

임상에서 opioid를 사용하는 경우에는 언제 opioid를 시작할지, 어떤 opioid를 제1선택제로 이용할지, 부작용 대책은 어떤지, 더 강력한 opioid 약물을 사용한다는 opioid rotation은 어떤 경우에 적용할지, 실제 임상에서 어떻게 사용할지-가 문제가 된다.

Kizawa 교수는 이러한 점에 대해 oxyco-done을 중심으로 설명했다.

Kizawa 교수에 따르면 opioid의 시작 시기에 대해 WHO의 가이드라인에서 처럼 중등도나 중증의 암성통증이 발현했을 경우에 사용해야 한다고 말한다.

실제로는 NSAIDs로 충분한 효과를 얻을 수 없을 때 적용하는 경우가 많다. NSAIDs만으로도 견디는 환자도 상당히 많지만 이러한 상황은 개선할 필요가 있다는게 교수의 주장이다.

어떤 opioid를 제1선택제로 하느냐에 대해서는 1)진통효과가 충분하고 2)부작용이 적고 3)투여하기 쉽고 4)가격이 저렴해야 한다-는 조건을 만족해야 한다.

일본에서 선택되는 치료법으로는 몰핀, oxycodone, 펜타닐, 부프레노르핀 및 코데인이 있다.

다만 체계적인 문헌검색에서는 처음에 어떤 opioid를 사용하는게 좋은지를 보여주는 명확한 에비던스(증거)는 없다.

예를들면 유럽완화케어학회(EPAC)의 가이드라인에서는 “중등도, 중증의 통증에는 몰핀이 제1선택제”라고 말하지만 이 에비던스 수준이 높지 않은데다 충분히 양질의 임상연구도 설명돼 있지 않아 받아들이기 어렵다.

한편 Bruera등(1998)은 무작위 임상시험에서 oxycodone과 몰핀의 진통효과가 같다는 연구결과를 제시했으며, 다른 연구에서도 이같은 결과가 나타났다.

부작용은 몰핀과 같고 구역·구토는 적어

부작용과 관련하여 잘 설계된 임상연구는 많지 않지만 몰핀과 oxycodone은 효과가 거의 같고 구역·구토는 oxycodone에서 적다는 결과가 얻어졌다[표2].

[표2] 몰핀과 oxycodone(Oxy)중 어느쪽이 부작용이 적을까
 

예를들면 Heiskanen 등(1997) 및 Lauretti 등(2003)은 각각 oxycodone을 사용하면 구역이나 구토가 줄어들었다는 사실을 보고했다.

Opioid rotation 역시 몰핀에서 oxycodone으로 교체하면 의식장애와 운동성 흥분을 나타내는 정신적 병적 상태인 섬망(delirium)이나 구역·구토가 줄어들 수 있다는 사실이 나타났다[표3].

[표3] 몰핀에서 oxycodone으로의 opioid roatation 효과
 

예를들면 Ashby 등(1999) 및 Maddock 등(1996)은 섬망과 구역, 구토가 감소한다는 사실을 인정했다.

또 Berger등(2004)는 HMO(미국건강유지기구)의 처방전을 조사한 후향적 코호트연구에서 oxycodone을 제1선택제로 할 경우 로테이션 빈도가 줄어들어 결국에는 총의료비가 낮아지는 경향을 확인했다.

이처럼 oxycodone은 몰핀과 동등한 진통효과를 갖고 있고 부작용도 거의 같지만 구역, 구토는 적다고 생각되고 있다[그림2].

[그림2] oxycodone은 opioid의 제1선택제로 적합
 

또한 로테이션의 빈도를 낮추기 때문에 용량을 점차 늘리다 보면 어느 용량 이상에서는 효과가 나타나지 않는다는 이른바 천정 효과(ceiling effect)가 없다는 장점도 있다.

이외에도 약물 이름이 몰핀이 아니라서 의사나 환자나 모두 처방에 거부감이 적은 것으로 알려져 있다.

교수는 이러한 점을 고려하여 oxycodone을 제1선택의 opioid로 이용하고 있으며, 그 결과 최근에는 opioid 사용환자의 60% 이상이 oxycodone을 선택하고 있다고 한다[그림3].

[그림3] 초기 opioid선택의 변화
 

Oxycodone의 임상사용에서는 1)투여는 10mg 2회에서부터 시작한다 2)부작용시 대책으로는 몰핀처럼 항구토제와 완화제를 사용한다 3)원칙적으로 NSAIDs를 병용한다 4)통증시 임시내복으로는 몰핀 3mg(=3mL)을 병행 처방하고 30분마다 3회까지 사용가능토록 하고, 3회째를 내복할 때에는 내원하도록 지시한다 5)opioid rotation경우에는 몰핀 처방량의 3분의 2를 투여한다(예를들면 몰핀 60mg을 투여하다 교체하는 경우에는 oxycodone을 40mg으로 한다), 6)증량은 몰핀과 마찬가지로 1.5배씩 실시하고 80mg을 넘으면 20~30mg씩 증량한다- 등에 주의해야 한다.

오피오이드 로테이션은 신부전 발병시에 펜타닐과 똑같이 적용되며 구역, 구토, 섬망에도 적용되지만 변비를 타겟으로 할 경우에는 적당한 방법은 아니라고 말한다.

일본의 OxyContin 사용 상황
OxyContin정은 암성통증치료에 필수 약제
 National Cancer Center Hospital  Yasuhiko Ichida 교수

일본국립암센터 중앙병원 약제부 이치다 교수는 지난 2003년 9월에 OxyContin정(oxycodone서방정)이 채택된 이후 약제 처방전 조사를 실시, 이번에 그 결과를 소개하였다. Ichida 교수에 의하면 현재 중앙병원에서는 oxycodone서방정의 사용량이 크게 증가하고 있어 암성통증 치료에서 필수적인 약제가 되고 있다고 밝혔다.

전체 opioid사용환자의 26%가 oxycodone 사용

이 처방전 조사의 기간은 일본국립암센터 중앙병원에서 oxycodone 서방정이 사용되기 시작한 2003년 9월 1일부터 2004년 5월 30일까지이었으며, 암성통증의 완화를 목적으로 한 opioid 처방 전체를 대상으로 실시되었다.

대상 처방전은 총 24,599매(내복, 외용 11,332매, 주사 13,257매)였으며 이 중 oxycodone 서방정 처방전은 1,573매였다. 환자수는 1,534명이었으며 이 중 oxycodone 서방정 사용 환자수는 303명이었다.

Oxycodone 서방정의 조제량은 채택 이후 지속적으로 증가하여 2004년 5월 30일까지 총 611.775g이 조제되었다.

암성통증에 대해 opioid를 사용한 환자는 1개월당 400~500명으로 추정되고 있다. oxycodone 서방정 사용환자의 비율이 점차 증가하면서 2004년 5월에는 25.8%(457명 중 118명)에 이르렀다.

Oxycodone 서방정은 24개 진료과에서 처방됐는데 호스피스완화치료에서는 32%, 유선·종양내과에서는 19%, 소화기내과 13%, 폐내과 12%, 간담췌내과 5%, 비뇨기과 5%, 혈액내과 3%였다. 채택 당시에는 호스피스완화치료에서의 처방이 약 70%를 넘었다.

Oxycodone 서방정 투여전 진통제는 NSAIDs, 몰핀서방성제제, 인산코데인 등

Oxycodone 서방정은 1)1일 2회 12시간마다 투여 2)중등도~중증의 통증에 사용할 수 있으며 3)주 대사산물에 활성이 없어 신기능장애 환자에도 사용하기 쉬우며 4)oxycodone의 속효성 제제가 없기 때문에 응급상황에서는 속효성 몰핀제제를 사용한다-등의 특징이 있는데, 이러한 점들이 실제 처방에 어떻게 반영되고 있는지도 조사해보았다.

Oxycodone 서방정의 용법은 1일 2회 12시간 마다가 64%, 1일 3회 8시간 마다가 30%, 통증발생시 마다가 4%, 1일 1회 1%, 기타 1%였다.

Oxycodone 서방정 투여전의 진통제는 NSAIDs가 36%, 몰핀 서방성제제(12시간) 23%, 인산코데인 8% 등이고 진통제를 투여하지 않는다는 대답도 5%였다.

우선 NSAIDs의 경우에는 록소프로펜, 디클로페낙 및 나프록센이 많고 용량은 모두 통상투여량 범위 이내였다.

NSAIDs에서 oxycodone 서방정으로 변경하여 시작한 용량은 대부분이 1일 10mg이었다.

몰핀 서방성제제의 경우 그 용량은 30mg 이하 54.1%, 60mg이하 88.8%였다. 인산 코데인은 1일 120mg(33.3%)과 60mg(16.7%)으로 상당한 편차를 보였다.

인산코데인에서 oxycodone 서방정으로 변경하여 시작한 용량은 대부분 1일 10mg이었다.

Oxycodone 서방정 투여시작 당시의 환자 신기능에 대해서는 혈청크레아티닌치가 기준치보다 높은 신기능 장애 환자가 16%를 차지했다.

몰핀의 경우 신기능 장애환자에서는 활성대사물인 M-6-G의 축적으로 인한 부작용 발현에 주의해야 하지만 oxycodone 서방정은 몰핀 보다 신기능 변동에 의한 영향이 적고 신기능장애환자에게도 사용하기 쉬운 것으로 알려져 있다.

이 성적에도 이러한 oxycodone 서방정의 특성이 반영돼 있다. 응급시에는 속효성 몰핀제제 투여가 57%로 가장 많았지만 놀랍게도 “하지 않는다”가 34%나 됐으며 기타 oxycodone 서방정에 의한 응급조치도 4%였다.

Opioid 사용환자의 약 20%가 opioid rotation 경험 

암성통증치료에서의 oxycodone 서방정 위치에 대해서도 검토해 보았다.

각종 opioid제제의 처방전 매수 변화를 보면 oxycodone 서방정이 뚜렷하게 증가했으며 상대적으로 몰핀 서방성제제가 감소했다[그림4].

[그림4] 각종 opioid의 처방전 매수의 변화

듀로제식 패취는 별다른 큰 변화는 나타나지 않았다.

2제 이상의 opioid를 베이스라인으로 하여 사용경험이 있는 환자는 248명이고 opioid를 사용한 환자의 21.7%를 차지했다.

Opioid rotation(OR)을 강력한 opioid끼리의 교체로 정의하면 이 중 OR을 경험한 환자는 259명(342건)이었다.

OR 환자수는 몰핀에서 펜타닐로 교체한 경우가 124명(126건)으로 가장 많았으며, 그 다음이 몰핀에서 oxycodone서방정이 98명(99건), oxycodone서방정에서 몰핀이 53명(54건)이었다[그림5].

[그림5] Opioid rotation
 

모집단에서 OR이 차지하는 비율은 oxycodone서방정에서 몰핀이 17.5%로 가장 많았고 이어 펜타닐에서 몰핀이 12.9%, 몰핀에서 펜타닐이 11.4%였다.

몰핀, oxycodone 서방정 또는 펜타닐을 사용한 환자의 약 20%가 다른 약제로 변경한 경험을 갖고 있었다.

Oxycodone 서방정을 보면 oxycodone 서방정으로 교체한 제제는 MS콘틴정(황산몰핀서방정)이 가장 많았고 이어 몰핀주사, 듀로제식 패취 순이었다[표4].

[표4] Oxycontine 정으로 변경 / Oxycontine 정에서 변경
 

몰핀에서 교체하는 경우가 대부분을 차지했으며 특히 경구몰핀제제는 전체의 70%를 차지했다.

한편 oxycodone 서방정에서 교체한 약제는 몰핀주사제나 몰핀좌제, 펜타닐 패취나 펜타닐 주사제 등 비경구제가 80% 이상을 차지했으며 특히 주사제로 교체하는 경우가 50%이상으로 많았다.

이것은 전신상태가 악화됐을 때 oxycodone 단제의 주사제가 없기에 불가피하게 몰핀이나 펜타닐 주사로 교체할 수 밖에 없는 경우가 대부분이라고 생각되었다.

이상의 조사결과를 토대로 Ichida 교수는 “oxycodone 서방정은 채택 후 불과 9개월 동안에 전체 opioid사용환자의 26%에 사용되고 있다. OR에도 많이 사용되고 있어 현재 암성통증치료에 필수적인 약제가 되고 있다”고 정리했다.

또한 호스피스완화치료에 OR이 급속하게 보급되고 있는 상황을 고려하고 “가이드라인 작성 등을 포함한 방법론을 만들고 동시에 의사나 약사, 간호사 등에 의한 종합적인 서포트 시스템을 정비하는게 필요하다”고 지적했다.