제71회 미국류마티스학회(ACR 2007)

【보스턴】류마티스관절염(RA)의 병태와 관련한 사이토카인이과 특정분자를 타깃으로 한 신규 생물학적 제제가 개발되면서 치료법의 선택폭이 넓어지고 있다. 약 1만 4,000명이 참가한 제71회 미국 류마티스학회(ACR 2007)에서도 신규 생물학적 제제의 화제와 항종양괴사인자(TNF) 약물에 많은 관심이 모아졌다. 이와 관련한 화제를 소개한다.

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조기RA 진행억제에 항TNF약＋MTX 효과적

조기 RA를 대로 치료 시작→MTX＋사이클로스포린＋프레드니솔론→MTX＋IFX→레플루노미드→다른 치료 (4)IV군:MTX＋IFX 3mg/kg→IFX 10mg/kg로 증량→SSA→레플루노미드→다른 치료-의 4개군으로 무작위로 나누었다.

치료는 3개월 마다 질환활동성스코어(DAS)에 따라 조정했다. 즉 DAS＞2.4이면 다음 단계로 (2)DAS 2.4가 6개월 이상 지속되면 조금씩 줄여나가고, 3년째부터는 (3)DAS＜1.6의 관해가 6개월 이상 지속될 경우 점차 줄여나간 후 휴약 (4)DAS 1.6으로 악화두 단계적 강화(step up)를 통해 개선됐으며 4개군 간에 유의차는 없었다.　 전체의 43%가 DAS＜1.6의 관해를 달성했다.

한편 관절파괴의 진행은 4년 후에도 IV군이 I, II군에 비해 유의하게 적었다.

또한 4년 후에는 I군의 절반이 MTX＋IFX 병용요법을 시작한데 반해 IV군에서는 반대로 48%가 IFX의 복용을 중단했다.

4년 후에는 관해가 유지돼 DMARD도 중단하는 drug-free의 빈도가 I군 14%, II군 12%, III군 8%, IV군 18%로 IV군에서 가장 높았다. III군과는 유은 P군이 24.5%인데 비해 TCZ군에서는 60.8%로 유의하게(P＜0.0001) 높았다. 50% 개선(ACR50)은 9.0%대 37.6%, 70% 개선(ACR70)은 2.9% 대 20.5%로 각각 TCZ군에서 유의한(P＜0.0001) 개선 효과가 나타났다(표).

TCZ군의 ACR20 비율은 2주 후에 이미 유의하게 높은 상태였다.

24주 후 DAS28은 연구시작 당시에 비해 TCZ군에서 유의하게 낮아졌다. 그리고 DAS28＜2.6의 관해 도입률 역시 3.4% 대 30.2%로 역시 TCZ군에서 유의하게 높았다.

건강평가질문표기능장애지수(HAQ-DI)의 개선도 마찬가지였다.

또한 TCZ군에서는 C반응성단백(CRP), 헤모글로빈이 초기부터 개선됐으며 24주 후에는 정상화됐다.

유해현상은 상기도감염증(P군 6.8% 대 TCZ군 8.4%), 비인두염(4.8% 대　 5.9%), 두통(3.9% 대 5.0%), 고혈압(2.7% 대 5.0%)의 발병률이 높았다.

중증 유해현상은 P군 4.3%, TCZ군 6.7%이었으며, 중증 감염증의 발병은 P군 1.9%, TCZ군 2.7%에서 나타났다.

사망은 양쪽군 모두 2례(모두 1% 미만)가 발생했다. Grade 3인 일과성 호중구감소가 TCZ군에서는 34.1%로 나타났지만, 열성이나 감염성질환과는 관련하지 않았다. 알라닌·아미노전이효소(ALT)가 정상 상한선의 3배를 넘는 일과성 상승은 TCZ군에서 약 5%가 나타났지만 간염은 발병하지 않았다.

총 콜레스테롤(TC) 240mg/dL 이상의 상승은 P군의 5.5%, TCZ군의 23.0%에, LDL-C 160mg/dL 이상의 상승은 각각 3.4%와 16.1%에서 나타났지만, HDL-C 60mg/dL 이상의 상승 역시 6.0%와 15.0%에서 나타나 아포 B/A 동맥경화 지수는 변화하지 않았다.

제노베스 씨는 “통상의 각종 DMARD에서 충분한 치료효과를 보지 못한 RA환자에는 TCZ 8mg/kg을 병용하면 효과와 안전성을 얻을 수 있다”고 말했다.

※TOWARD：Tocilizumab in combination with traditional DMARD therapy

∼항RANKL 항체 denosumab∼
골미란 진행 억제

막결합성 사이토카인인 NF-κB활성화 수용체리간드(RANKL)는 파골세포, 전구세포상에 존재하는 수용체 RANK와 결합하여 파골세포의 분화·활성화를 유도해 골흡수를 촉진시킨다.

라이덴대학의료센터 류마티스내과 데지레 반 데르 하이데(Desiree van der Heijde) 교수팀은 RANKL과 결합하여 그 작용을 억제시키는 완전 사람화 항RANKL 단클론항체 데노스맙(denosumab)이 RA환자의 골미란 진행을 억제시킨다는 사실을 북미에서 실시된 위약대조 제II상 시험에서 확인했다.

대상은 (1)이병기간 24주 이상 (2)메토트렉세이트(MTX) 안정용량(7.5∼25mg/주)으로 8주 이상 요양 중 (3)부은 관절수가 6개 이상인 활동성 RA (4)3곳 이상의 골미란이 존재하거나 C반응성단백(CRP) 2.0mg/dL 또는 항시투를린화 단백(CCP) 항체양성-의 조건에 해당하는 RA환자 227례.

8주 이내에 생물학적 제제를 사용했거나 글루코코르티코이드＞15mg/day를 사용한 경우는 제외시켰다.

대상자 전체에 안정용량의 MTX 투여를 계속한 다음 (1)위약 (2)denosumab 60mg (3)180mg－의 3개군으로 무작위로 나누고 위약 또는 denosumab을 6개월 마다 피하주사하고 이중맹검으로 추적했다.

비스포스포네이트는 투여할 수 있도록 했으며 hydroxychloroquine, 설파나타냈다.

한편, 수정 Sharp 관절열극(벌어진 틈) 스코어는 denosumab 양쪽군 모두 6, 12개월 후 어떤 시점에서도 위약군과 유의차는 없었다.

연골의 턴오버(turn over) 검토에서는 골다공증에서 검토에 근거한 이번 용량·투여기간은 연골 유지에 충분하지 않았을 가능성이 시사됐다고 한다.

12개월 후 ACR 개선도에 대해서는 denosumab 양쪽군 모두 20% 개선(ACR20), 50% 개선(ACR50), 70% 개선(ACR70)의 유의한 개선은 인정되지 않았다. 한편 denosumab양쪽군에서는 위약군에 비해, 6, 12개월 후에 요추, 대퇴골근위부의 골밀도가 유의하게 증가했다.

유해현상의 발생에 대해서는 3개군 사이에 유의차는 없었다고 한다.

반 데르 하이데 교수는 “관절 파괴는 RA환자의 신체기능장애와 관련하기 때문에 진행 억제는 임상적으로 큰 의미가 있다. 이번 데이터에서 RANKL의 억제를 통해 골미란의 형성을 줄일 수 있다는 새로운 개념을 증명할 수 있었다”는 견해를 밝혔다.

∼A형 보툴리누스 독소∼
OA환자의 견관절통개선 효과도

A형 보툴리누스 독소(BOTOX)가 ‘통증감소’면에서도 중노년층의 원군이 될 것 같다. 미니아폴리스 재향군인의료센터 야스바인더 싱(Jasvinder A. Singh) 씨는 소규모의 최초 무작위 이중맹검시험을 통해 “이 약을 견관절내 주입(IA)하면 변형성관절증(OA)에 의한 난치성 견관절통을 개선시킨다”고 밝혔다.

통증감소·QOL개선

A형 보툴리누스 독소는 미식품의약국(FDA)에서 이른바 ‘주름제거’ 목적 이외에도 사시, 디스토니아와 관련한 안검(눈꺼풀)경련, 경부 디스토니아와 관련한 경부통증, 겨드랑이다한증 등에 적응증을 갖고 있다. 두통/편두통, 뇌졸중 후 연축, 과활동방광 등에 대한 연구도 진행하고 있다.

관절내 주입한 A형 보툴리누스 독소는 침해 수용기인 C섬유와 결합, 세포내로 들어가 서브스턴스P나 칼시토닌 유전자 관련 펩]을 동반하는 38례 43개 견관절을 (1)생리식염액 IA＋리도카인(위약군, 22 관절) (2)A형 보툴리누스 독소 100단위 IA＋리도카인(BoNT군, 21 관절)－로 무작위로 나누고 단회주입 후의 동통, 신체장애에 대한 효과를 6개월 동안 추적했다.

이번은 28일간의 예비적 추적 결과가 보고됐다.

1차 평가항목은 28일 후 Visual Analogue Scale(VAS, 0∼10cm)에 의한 동통중증도. 위약군에서는 치료 전 7.20에서 6.54로 약간 낮아진데 반해 BoNT군에서는 6.80에서 4.12로 낮아고NT-proBNP＋저DLco/VA∼
전신성 강피증환자 폐고혈압 발병 예측

전신성강피증 환자는 폐고혈압을 합병할 경우 생존율이 크게 악화된다. 그러나 자각증상이 나타났을 때에는 이미 폐고혈압이 상당히 진행된 상태라서 조기진단이 매우 중요하다.

파리 데스카르테스대학 류마티스내과 야니크 알라노어(Yannick Allanore)씨는 전신성 강피증환자를 대상으로 한 전향적 다시설 코호트 연구를 기초로 고N말단 프로B]만이 유의했다. 고NT-proBNP(HR 6.35, P=0.053)는 유의한 경향을 보이는데 불과했다.

한편 다른 다변량분석에서는 DLco/VA＜60%(HR 36.66, P=0.0023), 고NT-proBNP(HR 9.97, P=0.012)가 폐고혈압 발병의 유의한 예측 인자로 판명됐다.

DLco/VA＜70%와 고NT-proBNP를 조합하면 HR는 47.20(P=0.00062)으로 상승해 뛰어난 예측 인자임이 밝혀졌다.

이러한 성적을 근거로 알라노아 씨는 “DLco/VA와 NT-proBNP는 폐고혈압 발병 위험이 높은 환자를 분류하는데 도움이 된다. 이러한 마커를 이용한 평가를 토대로 조기 개입할 경우 폐고혈압의 진행을 예방하거나 지연시키는데 도움이 될 것”이라고 말했다.