~제13회 일본 헬리코박터 학회~

Helicobacter pylori 제균요법은 위·십이지장궤양 치료법으로 완전 정착됐지만, 주로 클라리스로마이신(CAM)의 내성화로 인해 프로톤펌프인히비터(PPI)＋아목시실린(AMPC)＋CAM의 3제병용 요법[PPI＋AC], 실패시에는 CAM를 메트로니다졸(MNZ)로 변경한 [PPI＋AM]요법으로 2차 제균, 나아가 3차제균도 실시되고 있다.

따라서 이러한 제균 레지멘에 대해 본격적인 재검토가 이루어지고 있다. 일본 오츠시에서 열린 제13회 일본헬리코박터학회 심포지엄 ‘제균치료법의 향후 전망-약제내성균과 3차제균법에 대한 대책’에서는 제균 성공률을 높이는 최선의 방법으로 최적의 제균 레지멘에 대해 의견을 나눴다.

PPI＋AC 레지멘 효과 80% 밑돌아

약제 내성화로 인한 제균율 저하는 어느 한 국가에만 해당되는 문제가 아니다. 이번 심포지엄의 기조 강연을 맡은 미국 베엘러대학 데이비드 그래험(David Y. Graham) 교수는 PPI＋AC요법의 제균율이 전세계적으로 80%를 밑돌고 있다면서 제균 레지멘을 재고할 필요가 있다고 강조했다.

단계적 제균치료에 기대

그래험 교수는 미국에서 최근 실시된 연구 결과 PPI＋AC의 제균율이 모두 80%를 밑돌고 있다고 지적하고, 세계적으로 이러한 경향은 동일하게 나타나고 있다고 말했다.
또한 홍콩, 대만에서만 약간 상회할 뿐 구미, 한국, 중국, 일본 모두 만족스런 수준이 아니라고 덧붙였다.

교수는 intention to treat(ITT) 분석을 통해 제균율 결과를 Report Card(성적표)와 대
조하여 설명했다.

“제균약에는 A급에 해당하는 제균율 95% 이상인 excellent의 레지멘을 이용하고, 이 레지멘의 효과가 없을 경우 B급(90∼94%)의 good을 사용하는게 기본적인 의료다. D급 이하는 사용해선 안된다.”

앞서 80% 이하라는 성적은 F등급인 failure에 해당한다.

PPI＋AC 레지멘의 제균율 저하를 초래한 원인으로는 약제의 용량이나 투여기간, 순응도 외에 내성 문제가 있다. 하지만 일본의 경우, 마크로라이드계 약제의 사용 빈도가 증가하면서 CAM 내성의 영향이 커졌다고 보고 있다.

교수는 제균율 저하를 해결하려면 (1)항균제 추가 (2)약제 변경 (3)투여기간이나 타이밍 변경-이라는 방법이 있다고 말하고 가장 기대할만한 방법으로 단계적 제균치료(sequential)를 소개했다.

이 치료는 PPI＋AMPC를 5일간(1일 2회) 투여한 다음에 PPI＋CAM＋티니다졸 5일간(1일 2회) 투여하는 방법이다. ITT 분석에서는 B등급과 기존 PPI＋AC에 비해 양호한 제균 성공률이 나타났다.

주목할만한 점은 CAM에 감수성이 있는 경우, 기존 방법처럼 94%라는 높은 효과를 얻을 수 있지만 내성을 보이더라도 감수성있는 경우보다는 낮지만 기존 방법보다는 뛰적을 얻을 수 있다는 사실이다. 더구나 더 나은 성적도 얻을 있다고 교수는 설명하고 있다.

그는 또 PPI＋AC에 MNZ 또는 티니다졸을 추가하는 4제 병용요법이나 비스무트 제제를 기본으로 한 4제 요법 등을 계속 검토 중이라고 밝히고 “적어도 CAM 내성에 기존 3제 요법을 계속하는 것은 의문이다. 제균요법은 excellent, good까지만 레지멘으로 해야한다. 기존 방법은 재검토해야 할 시기”라고 주장했다.

대변 이용해 CAM 내성 유무 파악

CAM 내성의 유무는 내시경으로 위점막을 통해 판정해야 하기 때문에 제균 전에는 파악하기가 현실적으로 어렵다. 도쿄의대병원 내시경센터 가와이 다카시(河合 隆) 교수는 CAM 내성 H. pylori를 대변을 통해 비침습적인 방법으로 CAM 내성의 유무를 확인하여 제균요법을 선택하는 방법이 효과적이라고 발표했다.

제균율 94.3%

일본의 PPI＋AC요법 제균율은 CAM 내성 H. pylori가 증가하면서 낮아지고 있다.

제균요법 전에 CAM 내성 유무를 알 수 있다면, CAM 감수성에는 PPI＋AC요법을 실시하고 CAM 내성의 레지멘을 PPI＋AM요법으로 하는 등 차선 대책도 세울 수 있다. 하지만 위점막에서 분리배양해야 하는 방법으로는 내성균을 사전 파악하기는 어렵다.

따라서 가와이 교수는 H. pylori 감염자의 대변 속에 들어있는 다량의 H. pylori가 배설된다는 점을 이용한 비침습적 검사 결과를 통해 각각의 제균요법을 효과를 확인했다.

대상은 H. pylori 양성 70명(평균 58.9세)의 첫 번째 제균치료례. 이들은 만성위염 47명, 위궤양 15명, 십이지장궤양 및 위·십이지장궤양 합병례가 각 4명이었다.

제균 전에 대변으로 CAM 감수성 검사를 하지 않은 군을 대조군으로 하고, 통상적인 PPI＋AC요법을 시행했다. 맞춤치료군에서는 제균 전에 대변을 채취·검사하고 CAM 감수성례에는 PPI＋AC요법을, CAM 내성과 섞인 경우에는 PPI＋AM요법을 실시했다.

이번 검토는 H. pylori의 감염 및 제균판정 진단을 요소 호기시험(UBT)으로 실시했지만, 각 군의 제균율[intention to treat(ITT) 분석]은 대조군이 71.4%인 반면 맞춤치료군에서는 94.3%로 유의하게 대변 검사를 시행한 군에서 높았다.

게다가 맞춤치료군에 대해 CAM의 감수성 별로 제균성공률을 보면 PPI＋AM를 실시한 CAM 내성 증례(혼재균 포함)의 경우 19명 전체에서 제균에 성공했으며(100%), PPI＋AC를 실시한 CAM 감수성 증례에서는 16명 중 14명(87.5%)에서 제균이 확인됐다.

이상의 결과에서 교수는 “비침습적으로 대변 속 H. pylori의 CAM 감수성을 확인하고 제균요법을 선택하는 맞춤치료는 유용한 제균요법”이라고 보고했다.

3차제균 RPZ ＋AMPC 2주간 투여에 기대

PPI＋AC요법(1차제균)과 PPI＋AM요법(2차제균)으로는 현재도 98%의 증례에서는 제균이 가능하다. 이는 현재의 1·2차 제균레지멘으로는 제균할 수 없는 경우가 있음을 보여주는 것이기도 하다.

나카가와위장과(홋카이도) 나카가와 소이치(中川宗一) 원장은, 홋카이도대학 소화기내과에서 실시한 3차제균 레지멘 분석결과, 라베프라졸(RPZ)＋AMPC의 2제 2주간 투여가 기대할만한 레지멘이라고 밝혔다.

제균율은 낮은 편

PPI＋AC, PPI＋AM로 제균할 수 없는 증례에 대한 최적 레지멘은 현재 검토 중이다.

나카가와 원장은 이번에 34명을 대상으로 85회에 걸쳐 시도된 여러 가지 3차제균요법의 제균율을 검토했다. 3가지 방법 이상의 제균판정이 모두 음성인 경우를 제균성공례로 정했다.

그 결과, 최종 제균에 성공한 경우는 34명 중 24명(70.6%), 시행된 3차제균요법의 제균율은 28.2%였다.

제균요법 별 제균율을 보면 PPI[RPZ(40mg) 또는 란소프라졸(LPZ；120mg)]＋AMPC(1,500mg)＋MNZ(1,000 mg) 요법에서 17명 중 5명(29.4%), RPZ(40mg)＋미노마이신(200mg)＋MNZ(1,000mg) 요법에서 9명 중 3명(33.3%)에서 제균에 성공했다.

또한 최근 실시한 RPZ(40mg)＋AMPC(2,000mg；4분할 투여)의 2주간 투여를 기본으로 한 레지멘에서 비교적 양호한 성적이 나타났다.

즉 RPZ(40mg)＋AMPC(1,500mg)＋레보플록사신(200mg)을 2주간 투여한 증례에서는 3명 중 2명(66.7%), AMPC의 용량을 늘린 RPZ(40mg)＋AMPC(2,000mg；4분할 투여)의 2주간 투여에서는 17명 중 12명(70.6%)이라는 성적을 얻었다.

이상의 결과를 근거로 원장은 “현재로서는 3차제균의 성공률은 만족스러운 수준이 아니다. 증례 축적이 필요하지만 RPZ(40mg)＋AMPC(2,000mg；4분할 투여)의 2 주간 투여를 기본으로 한 치료에 기대하고 싶다”고 말했다.

한편 한천평판법으로 약제 감수성을 검사한 결과, 3차제균을 시행한 증례의 내성률은 CAM이 76.7%, MNZ이 46.7%, AMPC가 6.7%이고, AMPC 내성례에서는 제균성공례가 없는 것으로 밝혀졌다.

또한 PCR-RFLP법을 이용해 CYP2C19 유전자다형을 검사한 결과, 3차제균으로 변경한 증례의 57.9%가 대사가 빠른 호모 EM이며, 31.6%가 중간형태인 EM으로 나타났다.

PPI＋AMPC＋GFLX 효과 확인

도쿄내 여러 병원이 참가한 토쿄HP 연구회에서는 2차제균 레지멘인 PPI＋AM요법이 효과적이라고 보고해 왔다. 교린대학 내과 토쿠나가 켄고(德永健吾)교수는 이번 2차제균 레지멘 저항 증례를 제균난치례로 정하고 3차제균 레지멘으로서 PPI＋AMPC＋가티플록사신(GFLX)의 효과를 공동조사에서 확인했다고 보고했다.

2차제균 실패례 약 60%서 성공

대상은 이 연구회 소속 시설에서 PPI＋AC 뿐만 아니라 PPI＋AM의 2차제균에도 실패한 증례로, 3차제균으로는 뉴퀴놀론계 항균제를 추가한 PPI＋AMPC＋GFLX를 투여했다.

A군에서는 PPI[라베프라졸(RPZ) 또는 란소프라졸(LPZ)]배량＋AMPC(1,500 mg)＋GFLX(400mg；2분할 투여)의 7일간 투여, B군에서는 RPZ(40mg)＋AMPC(2,250mg；3분할 투여)＋GFLX(400mg；2분할 투여)의 10일간 투여를 레지멘으로 하여 A군 22명, B군 4명 등 총 26명이 등록됐다.

제균 판정은 제균 종료 2개월 이후에 실시한 요소호기 시험(UBT)에서 2.5‰ 이하를 제균성공으로 정했다. 그 결과, 전체 26명 중 15명(57.7%)에서 성공했으며 [intention to treat(ITT) 분석], A군에서는 22명 중 12명(54.5%), B군에서는 4명 중 2명(50.0%)으로 투여량이나 투여일수에 따른 제균율 차이는 나타나지 않았다.

또한 이 레지멘에서 발생하는 유해현상(부작용)은 연변과 전신권태감이 각 1명에서 나타났을 뿐이며 중증인 경우는 없었다.

이상의 결과를 정리하여 토쿠나가 교수는 “2차제균 레지멘인 PPI＋AM요법에 실패한 경우에 대해 3차제균으로 PPI＋AMPC＋GFLX를 시행하면 약 60%의 제균을 얻을 수 있었다. 3차제균이 매우 효과적인 레지멘임을 시사하는 결과”라고 설명했다.