미세알부민뇨를 지표로 RA계억제제로 치료해야

만성신장병(CKD)은 말기신부전 뿐만 아니라 심혈관질환(CVD)의 위험으로 주목되고 있다.

여러 임상연구에서도 CKD의 징후가 되는 미세알부민뇨가 뇌졸중이나 심부전의 위험을 높이는 것으로 확인되고 있다.

또한 레닌·안지오텐신(RA)계 억제제를 이용한 조기치료가 요중알부민을 감소시켜 CVD나 신부전의 발병을 효과적으로 억제시킨다는 결과도 나타나고 있다.

나고야시립대학 심장·신장고혈압 내과 기무라 겐지로교수는 “사구체여과기능 저하, 요세관의 나트륨(Na) 재흡수 항진 때문에 발병하는 식염감수성 고혈압은 CVD 위험이 높아 조기치료가 매우 중요하다”고 강조한다.

또한 토호쿠대학 신장·고혈압·내분비학 이토 사다요시교수는 “미세알부민뇨는 신장이나 뇌의 미세동맥이 손상됐음을 알려주는 것”이며 결코 만만히 봐서는 안된다고 강조했다. CKD에서의 심장·신장 관련성과 그 치료법에 대해 들어본다.

∼미세알부민뇨∼
독립된 심혈관사고의 예측인자

조기치료하면 신부전 회복된다

심기능과 신기능의 밀접한 관련이 병태에 반영되는, 이른바 ‘심장·신장 연관’이라는 개념이 주목된 것은 2001년에 발표된 HOPE(Hypertension Outcome Prevention and Evaluation) 시험 및HOT(Hypertension Optimal Treatment) 시험의 서브분석이 계기가 됐다.

이 분석에서는 혈청크레아티닌치가 1.4∼1.5mg/dL 이상인 환자에서 CVD 위험이 유의하게 상승한 것으로 나타났다.

그 후 여러 대규모 임상연구에서 당뇨병이나 심부전, 고혈압환자 뿐만 아니라 고령자나 일반인에서도 사구체여과량(GFR)이 60mL/min/1.73㎡미만인 경우에 CVD의 발병과 사망 위험이 유의하게 높아지는 것으로 판명됐다.

CKD는 미국신장재단이 지난 2002년에 제창한 질환 개념. 원질환과는 무관하게 GFR가 60mL/min/1.73㎡미만으로 낮아진 상태를 말한다.

2003년 미국심장학회가 CKD를 CVD의 독립 위험인자로 정한 이후 중요성이 높아지고 있다. 2006년부터는 3월 두번째 목요일을 ‘세계신장의 날’로 정하는 등 CKD 예방·치료를 추진하는 세계적인 계발 활동이 전개되고 있다.

특히 CKD에 관한 임상 연구 중에서도 신부전은 있지만 기능은 정상 상태를 보이는 미세알부민뇨에 대한 개입 효과는 주목할 만한다.

미세알부민뇨는 당뇨병 환자에서 초기 신장애의 예측인자로 알려져 있지만, 최근에는 심혈관사고사의 강력한 예측인자로도 부각되고 있다. 게다가 비당뇨병 고혈압환자나 일반인에서도 미세알부민뇨가 심혈관사망 및 전체사망의 위험인자로 보고되고 있다.

한편 RA계 억제제를 이용한 치료가 미세알부민뇨를 억제하여 CVD 위험을 줄여준다는 사실도 확인되고 있다.

좌실비대를 동반하는 고혈압환자 약 8천명을 4.8년간 추적한 Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension(LIFE) 연구에서는 요중 알부민치가 베이스라인 시와 시험시작 1년 후 모두 상위 50%군에서 심혈관사고 발생률이 13.5%로 높았지만, 베이스라인시 상위 50%였다가 시험시작 1년 후에 하위 50%로 낮아진 군은 8.6%로 낮아졌다.

네덜란드인 약 8만 5천명을 대상으로 한 PREVEND IT(Prevention of REnal and Vascular ENdstage Disease Intervention Trial)에서도 미세알부민뇨(50mg/24시간 초과)가 심혈관사고 발병률을 유의하게 높이지만 ACE억제제로 억제시킬 수 있는 것으로 나타났다(그림1).

 

이같은 경향은 동양인에서도 확인됐다. 일본 동북지방에 거주하는 고령자 약 2천명을 1997년부터 7.8년간 추적한 Ohasama Study에서는 CVD 발병위험이 크레아티닌·클리어런스(Ccr)가 70mL/min을 초과한 군에 비해 40∼70mL/min군에서 1.9배, 40mL/min 미만군에서 3.1배로 높아져, 심혈관사고 사망이나 전체사망에 대해서도 신장기능저하가 독립된 예측인자로 나타났다.

또한 당뇨병환자 개입 연구에서 미세알부민뇨가 정상화된 환자는 그렇지 않은 환자에 비해 신부전과 CVD의 발병이 75% 억제된 것으로 보고됐다.

∼식염감수성고혈압·non-dipper∼
신기능 저하와 밀접한 관련

CKD에 의한 체외여과계수 저하가 원인

미세알부민뇨는 왜 심혈관사고와 관련하는 것일까. 기무라 교수는 모든 고혈압의 원인은 신장에 있다고 말한다. 신성 메커니즘에 근거한 고혈압 분류(표)를 제창한 그는 “식염 감수성, non-dipper형의 혈압 1일 변화에 초점을 맞추면 초기부터 신장기능장애의 함수로서 심혈관사고가 증가하는 현상을 이론적으로 이해할 수 있다”고 설명하고 있다.

 

전신의 평균 혈압(MAP)과 요중 Na배설량 간에는 거의 직선적인 관계가 존재한다. Guyton은 이를 신장기능곡선이라고 이름붙였다.

세로축에 Na섭취량을 중첩시켰을 때 신장기능곡선과의 교점 혈압치를 특히 평형혈압이라고 한다. Na밸런스가 정상이면 MAP는 이 평형혈압과 같아진다.

신장기능곡선이 정상일 경우 Na섭취량이 많아지면 혈압이 높아지고 Na배설이 항진된다. 그 결과, 체액량이 줄어들어 혈압이 신속히 정상화된다.

그러나 신기능에 장애가 생기면 Na배설이 저하하고 체액량이 증가하여 혈압이 높아진다. 즉 혈압-이뇨의 반응에 따라 높은 혈압을 필요로 하는 병태에 빠지게 되는 것이다.

기무라 교수는 신장기능곡선을 직선으로 단순화(그림2) 시키고 각 환자의 신장기능곡선의 장애패턴을 간단히 파악할 수 있는 방법을 시도했다.

 

이 직선[요중Na배설량=B×(MAP-A)]을 그리기 위해서는 2종류의 식염 섭취량 하(대개 고식염식, 저식염식을 각 1주 정도)에서 각각 정상 상태에 도달시키게 한 다음 MAP(X축)과 요중 Na배설량(Y축)을 측정한다.

A(x절편)의 우방편위는 심장에서 신장사구체에 도달할 때까지의 혈관저항 상승을 보여주며, 식염감수성과 무관하게 혈압이 상승한다.

한편 B(기울기)의 역수(逆數)는 식염감수성을 나타내며 식염섭취량을 혈압으로 변환하는 계수가 된다. B의 저하는 식염섭취량에 따라 식염감수성 고혈압이 발생하는 것을 의미한다.

교수는 고혈압 원인 별로 신장기능곡선의 장애패턴을 분석. 그 결과 고혈압 발병에는 (1)심장에서 신장사구체에 이를 때까지 혈관저항의 상승(주로 수입세동맥) (2)사구체에서의 체외여과계수 저하 (3)요세관에서의 Na재흡수 항진-중 하나가 반드시 필요하다는 사실을 밝혀냈다.

(1)은 식염 비감수성 고혈압을 (2), (3)은 식염 감수성 고혈압을 일으킨다. CKD는 체외여과계수 저하가 원인이 되어 식염 감수성 고혈압을 일으키는 (2)에 해당한다.

강압목표치는 식염 비감수성 고혈압의 경우 정상혈압(140/90mmHg)으로도 충분하지만 식염감수성 고혈압의 경우는 정상이하(125/75mmHg)로 하고 RA계 억제제를 이용한다.

사구체혈압 상승해 야간고혈압으로

식염비감수성 고혈압(그림3)에서는 전신혈압의 상승하면 수입세동맥의 혈관저항도 상승하기 때문에 자동조절기구에 의해 사구체혈압은 정상수치로 유지된다.

 

때문에 예후도 비교적 양호하고 본태성고혈압 때문에 신부전에 빠지는 경우는 거의 없다고 할 수 있다. 한편 식염감수성 고혈압에서는 항상 수입세동맥이 확장돼 있기 때문에 전신혈압에 의존하여 사구체혈압이 상승해 말기신부전에 빠질 가능성이 매우 높다.

게다가 식염감수성 고혈압에서는 야간혈압이 낮아지지 않는 비정상적인 혈압 1일 변동패턴인 non-dipper형을 보인다. 식염비감수성 고혈압에서는 야간에 교감신경 지배가 약해져 수입세동맥의 혈관저항이 낮아지기 때문에 dipper형이 된다.

그런데 식염감수성 고혈압에서는 야간에도 고혈압인 상태를 보이며 요중 Na배설량이 증가하는 non-dipper가 된다.

실제로 식염감수성 고혈압환자는 식염 섭취량이 많으면 non-dipper를 보이지만, 염분을 제한(1일 3g)하면 혈압이 크게 낮아져 dipper가 되며, 원발성 알도스테론증환자에서는 호르몬 생산종양 적출술 이후 식염섭취량이 많아도 dipper가 되는 것으로 확인됐다.

기무라 교수는 환자추적 조사결과에서 식염감수성 고혈압 환자(본태성 고혈압이고 식염 부하로 혈압이 10% 이상 상승)는 식염비감수성 고혈압환자에 비해 비치명적이든 치명적이든 심혈관질환 위험이 높아 식염감수성은 CVD의 독립 위험인자라고 1997년에 보고했다.

이 지견은 최근 Weinberger 등에 의해 추인(追認)됐으며 정상혈압이라도 식염 감수성은 심혈관질환의 독립된 위험인자라는 사실도 보고됐다. Non-dipper도 심혈관질환의 위험인자임이 보고돼 식염 감수성·non-dipper가 신장기능 저하와 함께 CVD와 밀접한 관련이 있음이 확실해지고 있다.

기무라 교수는 최근 메타볼릭신드롬에서도 식염감수성 고혈압이 나타난다고 보고했다. 복부비만인데다 인슐린 저항성으로 고인슐린혈증이 발생하고 다량의 인슐린에 의해 Na재흡수가 항진된다.

또한 요세관에서 당과 함께 Na가 재흡수되기 때문에 당뇨병에서는 Na재흡수가 항진 한다.

당뇨병성 신부전 초기에는 Na배설률이 떨어지고 과잉 여과가 일어나는데, 이것이 오히려 신장에 부담을 주고, 이로인해 식염 감수성이 높아져 사구체 혈압이 상승하여 미세알부민뇨가 나타난다는게 교수의 생각이다.

뇌졸중, 심부전과 관련

허혈성심 질환과는 무관

CKD는 어떤 CVD와 관련하는 것일까. 일반인 약 8만 8,000명을 10년간 추적한 쓰쿠바연구(그림4)에서는 CKD는 남녀 모두에 CVD 위험을 상승했지만, 그 내역을 보면 CKD는 허혈성심질환과는 관련이 없는 반면 뇌졸중 위험은 약 2배 높이는 것으로 나타났다.

 

식염 섭취량이 많은 지역에서는 뇌졸중에 의한 사망이 많다고 알려져 있다. 또한 메타볼릭신드롬 환자를 약 19년간 추적 중인 연구에서는 에너지소비량 당 식염소비량이 많으면 뇌졸중의 누적사망률이 높은 것으로 알려져 있다. 따라서 식염 감수성 고혈압은 염분섭취를 제한하면 뇌졸중 사망률을 낮출 수 있다고 볼 수 있다.

기무라 교수는 “신장기능 저하되면 일차적으로 Na배설 장애, 체액량이 증가하고 심·신 관련 병태가 형성되어 심부전과 뇌졸중이 발생하기 쉬워진다. CKD는 관상동맥질환에는 관여하지 않지만, 환자의 상당수는 신장기능저하의 원인 질환인 당뇨병 등의 영향을 받아 관상동맥질환 위험이 높아지는 것으로 보인다”고 설명한다.

신장과 뇌의 혈관장애기전은 같아

식염 감수성이 있으면 Na이 저장되기 쉬워져 심부전이 발생하는데 CKD나 미세알부민뇨가 뇌혈관장애를 증가시키는원인은 잘 알려져 있지 않다.

이에 대해 이토 교수는 “알부민뇨는 비교적 큰 혈압차를 보이는 혈관장애의 지표가 될 수 있다”면서 이러한 관점에서 신장과 뇌의 혈행동태의 공통성에 주목하면 미세알부민뇨와 뇌혈관 장애와의 관련을 설명할 수 있다고 설명한다.

이와 관련하여 일본 야마나시현의 고령자를 대상으로 요중알부민 배설량과 미세외혈관병변(SVD)의 관련성을 검토한 연구가 있다. 이에 따르면 요중 알부민 배설량이 많을 수록 MRI에서 열공뇌경색이나 백질의 허혈이 높은 빈도로 나타나 미세알부민뇨는 SVD의 독립된 위험인자임이 시사됐다.

SVD는 대뇌심부나 뇌간의 비교적 굵은동맥에서 직접 분지하는 천통지라는 미세혈관의 병변으로, 이처럼 곧바로 뇌조직에 도달하는 혈관에는 감압 부하가 크게 걸린다.

한편 신장의 혈관계도 동일한 해부학적 특성을 가진다. 수질방사구체(juxtamedullary glomerulus)의 수입세동맥은 소엽간동맥의 기시부 또는 궁상동맥에서 직접 분지하기 때문에 수입세동맥 기시부의 혈압은 전신동맥압과 거의 비슷하다.

그러나 사구체 내압은 50mmHg으로 자동 조절되기 때문에 예를 들면 고혈압증에서 평균 혈압이 130mmHg로 높아지는 경우 수입세동맥은 강하게 수축하여 단시간에 80mmHg나 감압해야 한다. 따라서 혈관기능에 장애를 일으켜 초기부터 사구체를 상해시킨다.

반면 표층으로 향하는 혈관은 비교적 긴 시간에 걸쳐 감압되기 때문에 장애도 그만큼 늦게 시작된다. 즉 알부민은 어떤 사구체에서도 똑같이 누출되는게 아니라 우선 수질방사구체서부터 시작되는 것으로 보인다.

짧은 시간내에 급속히 감압되는 부위의 혈관장애가 미세알부민뇨라는 형태로 신장에 나타나, 다른 장기에서도 공통된 병태가 존재한다고 생각할 때 SVD 등의 뇌혈관장애는 미세알부민뇨와 밀접한 관련이 있을 수 있다는 것이다.

비만, 당뇨병 등의 식염감수성 고혈압에서는 사구체 내압이 전체적으로 상승하지만 그 중에서도 수질방사구체의 혈압이 특히 높아진다.

표재사구체는 AII로 크게 상해

따라서 신장을 보호하기 위해서는 혈압관리와 함께 RAS 억제가 필요하다. 이에 대한 정리도 의미가 있을 것같다.

도호쿠대학 내분비내과 모리 다케후미(森 建文)교수는 래트 대동맥의 우신동맥 기시부와 좌신동맥 기시부 사이에 커프를 감고 그 이후의 대동맥압을 120mmHg로 유지되게 한 다음 안지오텐신 II(AII)를 정맥에 지속 투여했다.

이 모델에서는 양쪽 신장 모두 같은 농도의 AII에 노출됐지만 우신은 동시에 고혈압의 영향을 받고, 좌신은 전혀 혈압의 영향을 받지 않았다.

신장 상해(그림5)의 여부를 검토하자, 우신에서는 사구체 및 신장수질외층에 상해 정도가 심했지만, 좌신에서는 사구체 상해는 크게 줄어들었고 수질외층의 상해도 거의 없었다.

 

즉 AII가 있어도 혈압이 정상이면 수질외층은 상해되지 않는 가설, 그리고 고혈압에 의한 신장장애가 수질외층에서 시작된다는 가설과 모순되지 않는 것으로 나타났다.

수질외층의 상해를 줄이기 위해, 특히 식염감수성 고혈압인 경우에는 충분한 강압이 필요한 것으로 시사됐다.

한편 표재사구체에서는 혈압과 관계없이 허혈이 나타났다. 따라서 AII의 작용을 크게 받는 표재사구체에는 RA계 억제제가 아닌 다른 방법의 강압을 통해 장기를 보호하는게 중요한 것으로 시사됐다.

수질의 혈류장애가 압이뇨 장애

미세알부민뇨와 식염감수성의 관계(그림6)를 정리하면, 신장애 초기에는 우선 수질방수입세동맥의 자동조절 능력에 문제가 발생하여 사구체내압이 상승하고 이 사구체에 과잉 여과가 발생해 미세알부민뇨가 나타나는 것으로 보인다.

 

한편 수질의 혈압은 자동 조절능이 없어 혈압이뇨(간질의 압력 상승→혈류증가→Na배설)를 통해 요세관기능을 조절한다. 따라서 수질에 혈류장애가 일어나면 GFR나 Na밸런스를 유지하기 위해 높은 혈압이 필요해진다.

수질로 향하는 혈관이 손상되어 수질에 허혈이 발생하고 Na저장 경향이 증가되면 식염 감수성이 된다. 수질 혈류가 낮아질수록 혈압이뇨를 장애시켜 식염감수성을 더욱 높이는 악순환에 빠지게 된다.

신부전 1차 예방

엄격한 강압관리와 RA계 억제제를

미세알부민뇨에 대한 적절한 치료가 신장애를 회복시키다는 사실은 모두에서 설명했다.

그러나 현 상황을 보면 당뇨병 환자에서 조차 미세알부민뇨에 대한 개입이 부족하다.
일본 29개 시설이 공동연구한 Japan Diabetes Clinical Data Manage-ment Study Group(JDDM 10)에서는 2형 당뇨병 환자의 미세알부민뇨, 신부전의 출현율은 각각 31.6%, 10.5%로 다른 국가와 큰 차이가 없었다.

하지만 ACE억제제나 AII수용체길항제(ARB)의 투여율은 전체에서 33%, 미세알부민뇨가 나타나는 스테이지 II인 CKD 환자에서는 35%에 불과했다.

이토 교수는 “미세알부민뇨는 신장 전체의 혈관이 장애를 받아 나타나는게 아니다.
심부의 수질방네프론이 상당히 손상되어 여기서 누출된 알부민이 요중에서 희석된 결과라는 사실을 이해하는게 중요하다. 당뇨병이 없어도 고혈압이나 CVD 기왕력이 있는 환자는 미세알부민뇨를 정기적으로 측정하는게 좋지만, 보험 등 여러가 어려운 점이 있다”고 강조한다.

CKD를 동반하는 고혈압의 치료 계획은 혈압과 요중 알부민 또는 요단백을 지표로 진행시킨다.

강압목표는 130/80mmHg 미만, 요단백이 1일 1g 이상 있으면 125/75mmHg 미만으로 한다.

요의 평가는 당뇨병이 있으면 요중 알부민 배설량이 30mg/g·Cr미만, 없으면 요단백 0.2g/g·Cr미만을 목표로 한다.

하지만 야마나시현의 역학연구에 따르면 고령자에서 요중 알부민 배설량이 20mg/g·Cr 초과하면 뇌혈관장애 위험이 높아지는 것으로 나타나, 이보다 낮은 수치에서부터 주의를 해야 할 것으로 보인다.

고령자에서는 혈청 크레아티닌이 기준치 이하라도 GFR이 낮아지는 경우가 있기 때문에 계산식을 이용하여 GFR를 추정해 신장기능을 평가한다.

요중 알부민 배설량을 정상화시키기 위해서는 엄격한 강압 관리와 함께 ACE억제제나 ARB 투여가 필요하다.

2002년 미국에서 발표된 CKD의 병기 분류에서는 CKD는 있지만 기능이 정상 이상인 1기(그림7의 스테이지 B)와 신부전 위험이 높은 0기(스테이지 A)가 설정, 신부전의 1차 예방에 주목적이 있다는 인상을 받았다.

다만 6기 분류 모두 다루고 있어 약간 복잡해 기무라 교수는 6기를 4기로 단순화시킨 CKD의 병기 분류 개정판을 제창했다(그림7).

 

기존 CKD 치료는 신장기능에 장애가 나타난 후에야 신부전으로의 진행을 막는다는 2차 예방이 중심이었다.

그러나 스테이지 B에서 원질환의 진단과 치료를 적절히 하면 신장애 진행을 효율적으로 억제할 수 있다. 특히 당뇨병성신증의 경우에는 신장애를 회복시킬 수 있다. 아울러 스테이지 B에서는 CVD 위험에 대한 대책이 중요하다.

스테이지 A에서는 신부전의 조기발견을 위해 요알부민 검사나 신장기능을 정기적으로 평가하고 신부전을 주의깊게 관찰한다.

기무라 교수는 “신장병학의 관점이 CKD를 초기인 스테이지 A, B에 발견하여 신부전을 1차 예방한다는 견해로 바뀌었다. 신부전의 조기진단에는 요중 알부민의 정량이 필수이지만, 신장예비능 장애를 조기에 검출하는 새로운 검사방법의 개발도 중요해지고 있다”고 설명하고 있다.