tenascin C는 1980년대에 여러 연구팀에 의해 암간질 특이항원이라는 사실이 발견됐다. 92년에 녹아웃마우스에 확실한 표현형태가 없다는 보고 이후, 특별한 기능은 없는 것으로 판단됐지만, 최근들어 각 영역에서 다양한 기능을 담당한다는 사실이 밝혀졌다.

심혈관질환 영역에서 tenascin C를 연구해 온 일본 미에대학 병리학과 Kyoko Imanaka교수는 이번 급성심근경색(AMI) 후 심실리모델링 등의 예후를 예측하는 인자로서 tenascin C의 유용성을 발견했다. 하지만 심실 리모델링에 대한 치료·예방에 응용하기에는 아직 시기상조라는 지적도 있다. tenascin C가 가진 ‘양면성’때문이다. 그러나 혈관병변에 대해서는 뇌동맥류의 혈관내 치료에는 응용할 수 있을 것으로 교수는 예상하고 있다.

발현 침착부위에 활동성 염증

tenascin C는 세포외 매트릭스이지만 태아기의 형태형성이나 암, 창상치유, 조직재생이라는 조직구조가 변화할 때 일과성으로 한정된 부위에 발현한다. 또한 피브로넥틴과 길항하는 반(反)접착작용이나 세포유주 촉진작용 등 강력한 생물활성 기능을 갖고 있다.

또한 심근세포 분화, 판이나 심내막상 형성, 유출로형성, 관동맥 발생 등 초기에 일과성으로 발현한다. 간이나 폐에서는 정상이라도 약간의 발현이 나타나지만, 성인의 정상 심근조직에서는 발현하지 않는다.

하지만 심근경색이나 바이러스성 심근염, 자기면역성심근염, 확장형심근증의 일부, 고혈압성 심장섬유화 등 병적상태에서는 발현한다.

또한 병적상태의 심장에서는 주로 간질(間質)의 섬유아세포가 tenascin C를 생산하며, 여러가지 염증성 사이토카인이나 증식인자, 메카니컬스트레스, 저산소, 아시도시스, 안지오텐신 II 등은 섬유아세포가 tenascin C 생산을 촉진시키게 하는 것으로 드러났다.

따라서 심근경색이나 심근염, 고혈압심 등의 병적상태에서 심근조직 내에 발현하여 조직구축을 변화시킨다고 추측되고 있다.

Imanaka교수는 tenascin C가 병적 상태에서만 발현하고 발현 부위에는 반드시 활동성염증이 발생한다는 점에서 이를 진단에 응용해 보기로 했다.

이뮤노신티그래피로 심근염 확정진단

우선 자가면역성 심근염 마우스모델을 대상으로 심근조직 면역염색을 이용해 tenascin C의 발현을 시간적으로 관찰했다. 그 결과, 병변 초기부터 상해된 심근세포 주변에 국한적으로 침착했으며 활동성염증이 계속될 때까지 지속적으로 발현했다.
 
그러나 섬유화 반흔병변을 형성하는 치유기에는 사라졌으며 tenascin C의 발현 레벨은 염증정도와 밀접하게 관련한다는 사실도 나타났다. 이러한 염증 특이적 발현은 사람 심근염에서도 확인됐다.

사람심근염을 확정 진단하는데는 생검을 통한 조직진단이 이용된다. 하지만 작은 조직만 채취할 수 있는 관계로 샘플링 에러가 나면 위양성될 확률이 높아 진단이 어렵다.

이를 개선하기 위해 Imanaka교수는 심근염 환자의 생검조직을 면역조직학적으로 검토해 보았다. 그 결과, tenascin C의 발현이 염증활동성을 자세히 반영하며 심근생검 조직진단의 정밀도를 향상시키는 것으로 밝혀졌다.

비침습적 진단에 이용하기 위해 래트 심근염모델에 방사성동위원소를 표식한 tenascin C항체를 이용하여 이뮤노신티그래피도 시행했다. 그 결과, tenascin C항체가 심근염의 염증병소에 집적돼 이미지화시킬 수 있었다(그림1). 결국 사람심근염의 진단에 응용할 수 있다는 결론이 나오게 되면서 현재 실제 임상례에 사용하는 시스템이 개발 중이다.

혈중농도 측정하는 비침습적 진단도

래트 AMI 모델에서도 마찬가지로 면역조직염색을 통해 tenascin C의 발현을 관찰해 보았다. 적어도 관상동맥 결찰 후 5∼6시간 이내에 경색병변과 잔존 심근의 경계부 간질에 침착되는 것으로 나타났다. 이는 잔존 심근의 단단(end-to-end)이 조직구축의 변화가 가장 활발한 부위이기 때문으로 판단된다.

AMI에서도 tenascin C의 발현 레벨은 염증정도와 밀접하게 관련했으며 tenascin C의 발현 동태는 결찰 후 5일째를 피크로 약 2주가 지나자 사라졌다.

교수는 또 비침습적이고 좀더 간단하게 tenascin C의 혈중농도를 진단하기 위해 효소결합면역흡착측정법(ELISA)을 이용해 혈중농도를 측정해 보았다. 그 결과, 심근경색 급성기 환자에서 tenascin C의 혈중농도가 정상인보다 유의하게 상승하는 것으로 나타나 AMI 후의 예후 예측인자로서 매우 유용한 것으로 밝혀졌다.

Imanaka교수는 “경색 후 5일째의 혈중농도 측정치로 6개월 이후의 예후를 예측할 수 있다는 점에서 혈중농도가 높은 경우에는 퇴원 후 좀더 주의깊은 경과관찰과 적극적인 치료가 필요하다”고 강조했다.

아울러 “tenascin C는 심실 리모델링 초기단계의 열쇠가 되는 제어인자로 생각되지만 리모델링은 다양한 반응으로 나타나기 때문에 tenascin C 1개만을 치료타깃으로 하기보다는 염증반응이나 관련 사고를 억제해야 한다”고 덧붙였다.

심실리모델링 억제 ‘양면성’ 문제

AMI 급성기에 tenascin C의 혈중농도치가 높은 증례는 심실 리모델링의 발병위험이 높다는 이번 결과에서 볼 때 tenascin C는 심실리모델링을 촉진시킨다는 사실을 알 수 있다.

실제로 tenascin C는 반접착분자 기능을 통해 조직과 기질의 접착을 느슨하게 하고 매트릭스메탈로프로테아제(MMP)의 발현·활성을 높인다는 점에서 조직구조의 이(易)개변성 및 조직 취약성을 초래하여 리모델링을 촉진시킨다.

그러나 한편으로는 tenascin C의 조직수복의 촉진, 줄기섬유아세포의 동원, 교원섬유 형성의 촉진, 혈관신생촉진작용으로 인해 잠재적으로는 리모델링 억제기능도 있다고 생각된다.

이처럼 tenascin C에는 심실리모델링에 대한 양면성이 있어 상해에 대해 생체가 적절한 양을 발현한다면 조직 수복에는 유익하지만, 과잉 발현에 의한 심실리모델링 촉진은 억제시켜야 한다. 다만 시기 및 양적인 문제가 아직도 해결되지 않고 있어 양면 작용의 균형을 잡기는 어려울 것으로 보인다.

뇌동맥류 혈관내 치료에 임상응용도

tenascin C는 혈관성형술 후 재협착이 발생할 때에도 발현한다. 재협착의 원인은 신생내막에 프로테오글리칸이 과잉 침착하기때문이며 이보다 앞서 tenascin C가 침착한다. 또한 tenascin C 녹아웃 마우스에서는 신생내막에 미치는 프로테오글리칸의 침착이 적고 재협착은 거의 발생하지 않는다. 즉 tenascin C는 협착병변 유발 작용을 한다는 사실을 알 수 있다.

따라서 Imanaka교수는 다른 연구팀과 함께 혈관병변에 대한 치료법으로 뇌동맥류의 혈관내 치료에 응용해 보았다. 코일을 이용한 뇌색전술은 안전하고 효과적이지만 재개통률이 높다는 문제가 있어 tenascin C를 코팅한 코일을 이용해 래트 동맥류모델의 뇌동맥을 치료해 보았다.

그 결과, 코일을 삽입한지 2주후에 동맥류가 작아지고 동맥류 내강이 완전 기질화되는 것으로 나타났다(그림2). 아울러 tenascin C는 동맥류 중강폐색을 촉진시키는 것으로 연구팀은 판단하고 있다. 이를 알아보기 위해 현재 임상응용을 준비 중이다.

Imanaka교수는 “tenascin C는 대부분의 기능에 양면성을 갖고 있으며, 특히 심질환을 치료타깃으로 할 경우, 인위적으로 기능을 균형있게 조절하기가 매우 어렵다. 그러나 심혈관질환의 조직리모델링에서 중요한 기능을 보이는 1개의 분자라는 사실은 분명해 향후 진단·치료의 새로운 분자 타깃이 되는 것은 틀림없다”고 설명했다.