궤양성대장염에도 항TNFα항체 효과적

~ACT1시험~  8주후 유효율 62~69%

ACT1, ACT2시험의 대상은 모두 메이요 스코어(Mayo Score) 6~12, 내시경 서브스코어 2 이상인 중등도~중증 활동성궤양성대장염환자 각각 364례.

ACT1시험이 코르티코스테로이드, 아자티오프린(AZP), 메르캅토푸린(6-MP)의 단독, 병용요법 또는 불내성이거나 불응례로 하고 있는 반면 ACT2시험에서는 여기에 아미노살리실산 제제를 추가하고있다.

스테로이드 이탈률 높아

시험디자인은 대상을 1)플라시보군(P)군 2)IFX 5mg/kg군 3)IFX 10mg/kg군 등 3개군으로 나누고 ACT1시험에서는 0, 2, 6주 그 이후는 8주마다 46주까지, ACT2시험에서는 22주까지 플라시보나 IFX를 투여하고 각각 54주, 30주까지 추적했다.
이번 보고는 30주까지 나온 결과를 집계한 것이다.

평가는 1)유효:메이요스코어가 30% 이상 그리고 3포인트 이상 감소하고 직장출혈스코어 감소가 1 이상이거나 직장출혈 스코어가 0 또는 1인 경우 2)관해:메이요스코어가 1이하이고 각 서브스코어에서 1이 넘지 않는 경우 3)점막치유:내시경 서브스코어가 0 또는 1인 경우―로 정의하고 1차 평가항목은 8주후의 유효율로 정했다.

베이스라인의 배경인자를 보면, 이병기간은 ACT1시험이 4.7년인데 비해 ACT2시험은 4.9년, 연령은 40세 대 38세, 코르티코스테로이드 저항성은 31% 대 29%, C반응성단백질(CRP)은 8mg/L 대 7mg/L, 메이요 스코어는 모두 8이고 미만성질환이 46% 대 40%, 동시치료제는 코르티코스테로이드 61% 대 51%, 6MP/AZA 49% 대 43%, 5-아미노살리실산(5-ASA) 70% 대 75%, 5-ASA단독 11% 대 26%였다.

괴티스버그대학병원 폴 룻게르츠(Paul Rutgerrts)씨에 의하면 ACT1시험의 유효율은 8주 후 P군이 37%인 반면 IFX 5mg/kg군에서는 69%, 10mg/kg군에서는 62%로 높았다.

30주 후에는 약간 낮아져 30% 대 52%, 51%로 나타나 8주 30주 모두 P군에 비해 IFX 2개군에서 유의하게(p 0.002) 높은 비율을 보였다.

관해율은 8주 후 P군이 15%인 반면 IFX 5mg/kg군 39%, 10mg/kg군 32%로 모두 유의하게(p 0.002) 높았으며, 30주 후에도 16% 대 34%, 37%로 IFX군의 관해율은 거의 유지돼 유의한(p 0.002) 개선이 지속됐다.

점막치유율은 8주 후 P군이 34%인데 반해 IFX 5mg/kg군 62%, IFX 10mg/kg군 59%이었으며 30주 후에는 25%인 반면 50%, 49%로 약간 낮아졌으나 양쪽 시점 모두 IFX군에서 유의하게 우수했다.

30주 후의 관해달성례에서 나타난 코르티코스테로이드 이탈률은 P군이 10%, IFX 5mg/kg군 24%, IFX 10mg/kg군은 19%로 IFX군에서 높아 5mg/kg군에서 유의차가 나타났다.


~ACT2시험~ 30주후에도 26~36% 관해유지

한편 메이요 클리닉 내과 윌리엄 샌본(William Sandborn) 교수가 발표한 ACT2시험의 결과를 보면 유효율은 8주 후에 P군이 29%인 반면 IFX 5mg/kg군 65%, 10mg/kg군에서는 69%였으며 30주 후에는 약간 낮아졌지만 26%에 대해 47%, 60%로 각각 IFX 2개군에서 유의하게 높은 비율이었다.

전반적 내약성 양호

8주 후의 관해율은 P군이 6%인데 반해 IFX 5mg/kg군은 34%, 10mg/kg군은 28%로 IFX 2개군에서 유의하게 높았다. 이러한 경향은 30주 후에도 마찬가지로 유지돼 11%에 대해 26%, 36%로 IFX군에서 유의하게 우수했다.

점막치유율은 8주 후 P군이 31%, IFX 5mg/kg군이 60%, 10mg/kg군이 62%, 30주 후에는 순서대로 30%, 46%, 57%로 양쪽 시점 모두 IFX 2개군에서 유의하게 개선됐다.

30주후의 관해율 달성례에서 나타난 코르티코스테로이드 이탈률은 P군이 3%인 반면 IFX 5mg/kg군은 18%, 10mg/kg군은 27%로 IFX 2개군에서 유의하게 높았다고 한다.

IFX는 전반적으로 내약성도 좋고 양쪽 시험에서 나타난 안전성은 지금까지 보고된 것과 같았다.

그리고 감염증 발병은 P군이 30%, IFX 2개군에서 모두 31%, 유해현상으로 인한 투여중지는 P군 9%, IFX 5mg/kg군 4%, 10mg/kg군 6%이고 IFX항체의 생산은 5mg/kg군에서 6%, 10mg/kg군에서 3%로 나타났다.

또 IFX군에서는 10mg/kg군 1례에서 결핵이 나타났으며 폐렴은 5례가 발병했다. 시신경염, 다병변성운동신경장애, 루프스양증후군, 직장암, 전립선암, 결장이형성증이 각각 1례씩 발병했다. 한편 플라시보군 1례에서 기저세포암이 발병했다.

샌본 교수는 “IFX는 활동성 궤양성대장염환자에서 임상효과, 관해, 점막치유를 도입·유지시켜 코르티코스테로이드를 중지할 수 있게 해 주었다”고 결론내렸다.


~항TNFα항체+아자티오프린병용요법~ 크론병의 관해도입·유지에 효과 우수

항종양성괴사인자(TNF)α 항체의 등장은 크론병 치료를 크게 발전시켰지만 여전히 기존 치료에 저항성을 보이는 난치환자에만 한정적으로 투여되고 있다.

이러한 가운데 네덜란드 학술의료센터 소화기과 호메스(D. Hommes) 씨는 중등증~중증활동성 크론병 환자에 항TNFα항체 인플릭시맙과 면역억제제 아자티오프린(AZA)의 병용을 치료초기부터 실시하는 적극적인 톱다운 요법이 스테로이드없이도 동등 이상의 관해도입·유지효과를 얻을 수 있다고 밝혓다.

스테로이드 불필요해져

호메스 씨는 1)기존 표준적인 스텝업(step-up) 요법과 약제 선택 순서를 반대로 한 좀더 적극적인 톱다운(top-down)요법이 결과적으로 표준요법에 비해 크론병의 관해도입·유지에 우수한가 2)면역억제제의 조기 도입이 발병 초기의 크론병 임상결과를 바꿔주는가 3)크론병은 스테로이드없이도 치료가능한가 ―등을 알아보기 위해 벨기에 및 네덜란드 26개 시설에서 오픈라벨 무작위 비교시험을 실시했다.

대상은 크론병 활동성지수(CDAI) 200인 신규 크론병환자 또는 스테로이드, 면역조절제를 투여받지 않은 발병 4년 미만인 활동성 크론병 환자 129례.

이들 대상자를 1)스텝업요법군:부데소니드(1일 9mg)를 국소투여하거나 프레드니손(1일 40mg)을 전신투여하는 방식으로 치료를 시작하고 효과가 없는 경우에는 스테로이드의 반복투여, AZA 또는 메토트렉세이트 추가, IFX추가 순으로 단계적으로 투여
2)톱다운요법군:IFX(5mg/kg을 치료시작시, 2, 6주 후 3회 투여)+AZA(2~2.5mg/kg)로 치료를 시작하고 악화된 환자에는 IFX의 반복투여, 그 다음에는 스테로이드를 추가하는 순으로 투여 등 2개군으로 무작위로 나누고 오픈라벨로 추적했다.

예비적 분석결과에 의하면 6개월 후의 관해율(CDAI 150)은 스텝업요법군이 73%, 톱다운요법군이 75%, 12개월 후에도 각각 76%, 77%로 양쪽군에서 거의 동등했다.

하지만 스테로이드를 사용하지 않았을 때 관해달성률은 6개월 후에 48% 대 75%, 12개월 후에는 64% 대 77%로 모두 톱다운요법군에서 높았으며 6개월 후에 유의차가 나타났다.

스테로이드 사용률은 스텝업요법군에서는 6개월 후 25%, 12개월 후에도 13%였지만 톱다운요법군에서는 모두 0%였다.

한편 면역억제제 사용은 스텝업요법군이 6개월 후 40%, 12개월 후 63%인데 반해 톱다운요법군에서는 각각 92%, 94%였다. 톱다운요법군에서 IFX반복투여한 경우는 41%, 스텝업요법군에서의 IFX투여는 13%였다.

2년후 궤양소실률 75% 대 21%

한편 2년 후의 내시경소견에 기초한 완전 궤양소실률은 스텝업요법군이 21%인데 반해 톱다운요법군에서는 75%로 유의하게 높은 비율을 보였다.

톱다운요법군에서는 치료시작 전에는 11%에 누공(瘻孔)이 나타났지만 52주 후에는 약 4%로 낮아졌다. 반면 톱다운요법군에서는 9%에서 0%로 낮아져 대상자 모두 누공이 폐색됐다.

안전성면에서는 양쪽군 모두 중증 유해현상 발생률에 유의차는 없었다. 또 외과수술은 스텝업요법군에서 15.6%, 톱다운요법군에서 15.4%로 실시돼 역시 양쪽군에 유의차는 없었다. 시험중단율 역시 14.1%, 13.9%로 거의 같았다.

이러한 성적을 근거로 호메스 씨는 “IFX와 AZA의 병용요법은 스테로이드로 치료를 시작하는 표준요법에 비해 관해도입·유지에 우수하다. 이번 결과는 중등증~중증활동성 크론병의 관해에 스테로이드요법이 필요없다는 사실을 보여준다”고 결론내렸다.

이번 연구에서는 관해율 개선 결과는 얻지 못했지만 스테로이드가 필요없고 내시경소견을 개선시킨 톱다운요법은 크론병의 치료전략에 신선한 충격을 주는 것으로 향후 많이 논의 될 것으로 보인다.