지난달 해외에서는 메타볼릭신드롬의 진단기준이 잇달아 발표된바 있다. 일본에서는 동맥경화학회 등 8개 학회 합동의 진단기준검토위원회의 기준에 따르면 복강내지방(내장지방) 축적의 지표로서 허리둘레를 필수항목으로 하고 추가로 3개 항목 중 2개를 만족하는 것을 요건으로 하고 있다. 국제당뇨병연맹(IDF)이 발표한 진단기준 역시 허리둘레＋2개 항목으로 하고 있어 진단항목이나 기준치의 차이는 있지만 허리둘레를 필수항목으로 한 점은 일본판 기준과 일치한다. 이 신드롬은 각종 위험인자가 존재함으로써 심혈관질환이 발병하기 쉬워진 상태를 말하지만 이번 새 진단기준을 통해 핵심요소가 내장지방의 축적이라는 사실을 분명하게 보여준 것이다. 더구나 진단기준의 판단에 근거하면 내장지방의 축적을 타깃으로 한 치료, 즉 항비만요법이 심혈관질환의 예방에 중요하다는 것을 시사한다. 이 신드롬의 원인에 대해 오사카대학 내과 시모무라 이치로 교수와 큐슈대학 건강과학센터 쿠마가이 슈조 교수로부터 항비만요법을 전망해 본다.
메타볼릭신드롬 형성원인
아디포사이토카인의 생산 이상이 중요 역할
IDF와 일본의 메타볼릭신드롬 진단기준에서 내장지방 축적의 지표인 허리둘레가 필수항목으로 된 것은 내장지방의 축적으로 심혈관질환이 쉽게 발병하게 만드는 분자 메커니즘의 해명이 크게 진행된 덕분이다.
시모무라 교수는 이 신드롬의 병태가 형성하는데는 지방세포에서 생산·분비되는 다양한 생리활성물질(아디포사이토카인)이 중요한 역할을 한다고 지적한다.
교수에 의하면 아디포사이토카인 속에는 이 신드롬의 병태 형성에 방어적으로 작용하는 인자와 촉진시키는 인자가 모두들어있다.
전자에서 대표적인게 아디포넥틴으로 인슐린감수성 항진작용이나 항동맥경화·항염증작용을 동시에 갖고 있다.
촉진 인자로는 혈전형성을 촉진시키는 플라스미노겐액티베이터인히비터(PAI)-1, 인슐린 저항성을 증가시키는 종양괴사 인자(TNF)α, 혈관협착을 일으키는 헤파린결합성 표피세포증식인자(HB-EGF), 혈관염증을 야기하는 단구주화성 단백질(MCP)-1등을 들 수 있다.
그런데 내장지방을 중심으로 하는 지방세포의 확대·축적이 진행되면서 ‘방어적인’ 아디포넥틴 생산은 줄어드는 반면 ‘촉진적’인 아디포사이토카인의 생산은 증가한다.
때문에 비만, 특히 내장지방형 비만에서는 인슐린 저항성을 통해 당·지질 대사이상이나 혈압상승이 일어나고 결과적으로 동맥경화가 진행되는 한편 아디포사이토카인이 혈관에 직접 작용하여 동맥경화가 촉진되기도 한다.
산화 스트레스 항진이 아디포사이토카인 생산 이상 원인
비만에 동반하는 아디포사이토카인의 생산 이상에 대해서는 최근 많은 연구결과가 축적돼 왔다. 그러나 어째서 비만해지면 아디포사이토카인의 생산에 이상을 초래하는지는 분명하게 밝혀지지 않고 있다.
시모무라 교수는 최근 의문을 풀 수 있는 열쇠가 산화스트레스에 있다는 사실을 밝혀냈다. 산화스트레스에 대해서는 지금까지 고혈당 상태에서 골격근이나 지방에서의 당흡수나 췌β세포에서의 인슐린분비를 저하시키고, 혈관벽에 장애를 일으켜 고혈압이나 동맥경화를 유발시킨다고 보고돼 왔다.
이러한 사실은 모두 메타볼릭신드롬에서 나타나는 현상이다.
교수는 산화 스트레스에 의한 이러한 장기장애는 고혈당과는 무관하게 비만할 때에만 일어날 수 있는지를 알아보았다.
우선 정상혈당자를 대상으로 검토한 결과, 체질량지수(BMI)나 허리둘레와 비례하여 전신의 산화스트레스는 항진했으며 혈중 아디포넥틴 농도는 낮아지지만 산화스트레스의 항진과 아디포넥틴 농도 저하 사이에도 상관관계가 나타났다.
또한 고지방식을 주면 비만·당뇨병이 되는 KKAy 마우스를 이용한 실험에서도 비만이지만 당뇨병이 발병안된 7주령 단계에서 이미 전신의 산화스트레스나 장기 장애성을 가진 산화스트레스 근원(ROS)의 하나인 과산화수소의 혈중농도가 높아지는 것으로 나타났다.
장기별로 검토한 결과, 산화스트레스 생산이 항진되는 경우는 백색지방조직에서 뿐이며 혈중산화스트레스의 상승은 동일한 조직에서 유래한다고 생각된다.
이처럼 산화스트레스의 항진은 혈당수치와는 관계없이 비만과 관련해 발생하는 것으로 시사됐다. 게다가 KKAy 마우스의 백색지방조직에서는 비만·비당뇨병 단계서부터 아디포사이토카인의 생산에 이상이 일어난다는 것을 알 수 있다.
교수는 비만동물모델이나 in vitro 실험에서 얻어진 결과를 기초로 비만에 의한 산화스트레스가 메타볼릭신드롬의 병태를 형성하는 메커니즘을 다음과 같이 설명하고 있다[그림1].
그림1.메타볼릭신드롬에서의 산화스트레스의 역할
(1)비대해진 지방세포에서 분비되는 지방산에 의해 NADPH 옥시다제가 활성화된다. 한편 수퍼옥사이드디스무타제(SOD)를 비롯한 활성산소소거 효소는 억제되고 ROS 생산이 상승한다
(2)지방세포에서 증가한 ROS는 지방세포 국소에서는 아디포사이토카인의 생산에 이상을 초래하여 메타볼릭신드롬의 병태를 형성한다
(3)한편 지방세포에서 증가한 ROS는 혈중 산화스트레스도 증가시키며 골격근, 간, 동맥벽의 기능에 이상을 일으켜 이 신드롬의 병태 형성에 기여한다
더욱 흥미로운 사실은 KKAy 마우스를 이용한 실험에서는 비만하더라도 NADPH 옥시다제 억제제를 투여해 지방세포의 산화 스트레스를 낮추기 보다는 아디포사이토카인의 생산 이상을 정상화시키자 고혈당, 고인슐린혈증, 고트리글리세라이드(TG) 혈증, 지방간 등 메타볼릭신드롬의 각종 병태도 개선되었다고 한다.
“메타볼릭신드롬에서 지방조직의 산화스트레스는 유력한 치료 타깃이 되며 혈중 및 요중 산화스트레스는 진단 마커로서도 활용할 수 있다”고 시모무라 교수는 전망하고 있다.
항비만요법 어떻게 할까
허리둘레 측정부터
메타볼릭신드롬의 형성원인을 보면 내장지방의 축적 또는 산화스트레스의 항진이나 아디포사이토카인의 생산 이상을 정상화시키는 것이 심혈관질환의 예방에 중요하다고 생각된다.
이 신드롬의 병태가 하나의 캐스케이드(cascade)를 형성하고 있다면 이론적으로는 상류가 아닌 하류에 있는 위험인자를 일망타진하는게 당연하다.
그런 의미에서 항비만요법은 당뇨병, 고지혈증, 고혈압 등의 개별 치료를 한번에 해결할 수 있음을 내포하고 있다.
이번 진단 기준을 근거로 심혈관질환 예방을 위한 항비만 요법의 진행방식을 고려하면 우선 허리둘레를 측정하는 것이 개입 대상이 되는 고위험군을 스크리닝 하는데 필수적이다.
일본판진단기준검토위원회 나카무라 교수는 적절한 허리둘레 측정법으로는 선자세에서 가볍게 숨을 쉴 때 배꼽 위치에서 측정하는게 바람직하다고 말한다.
또한 확정진단을 위해서는 CT 등으로 내장지방량(배꼽위치의 단면상에서 나타나는 내장지방면적)을 직접 측정한다.
한편 큐슈대학 쿠마가이 슈조 교수는 “1999년 세계 보건기구(WHO)의 메타볼릭신드롬 진단 기준에서 필수항목인 인슐린저항성은 스크리닝 지표로는 부적합하며 개입 목표로 하기에도 어렵지만 허리둘레는 일반 임상장소 어디에서나 쉽게 측정할 수 있는 기준”이라고 평가한다.
그러나 허리둘레는 일본비만학회가 2000년에 결정한 내장 지방형 비만의 스크리닝 기준에도 채택하고 있는데도 불구하고 건강 진단이나 임상 장소에서 그다지 적극적으로 측정되지 않고 있어 결국 보급이 해결과제라고 할 수 있다.
메타볼릭신드롬의 진단을 통해 심혈관질환의 고위험 여부를 분류할 수 있지만 이러한 환자에게 항비만요법을 진행시키는데 핵심요소는 철저한 환자교육이다.
비만해소의 장점을 알리는게 중요
지금까지 많은 비만환자의 감량을 지도해 온 쿠마가야 교수가 중요하게 생각하는 것은 건강과 질병에 대한 인식을 바꾸는 것이다.
“스스로 중요성을 인식하지 못하는 환자는 절대 체중을 줄이지 못한다”고 잘라말한다.
나카무라 교수 역시 “개입을 전제로 하여 환자 본인에게 심혈관질환의 위험이 매우 높다는 사실을 자각시켜 비만 해소가 얼마나 중요한지를 알리는게 중요하다”고 말한다.
그 다음에 신체측정(신장·체중·허리둘레)이나 생활습관조사(식사·운동행동, 기호)를 실시하여 각 환자들의 문제점을 밝혀내고 식사요법, 운동요법, 행동요법, 약물요법으로 이루어진 항비만요법에 들어간다.
쿠마가야 교수의 경험에 의하면 이 때 과도한 목표치를 설정하거나 부담되는 감량 프로그램은 피하는 편이 좋은 결과를 기대할 수 있다고 한다.
항비만요법을 시작하자마자 간식을 금지하거나 금연 하는것은 거의 성공할 수 없는 프로그램의 전형이다.
교수는 프로그램 수준을 낮추는 것도 때로는 필요하다고 지적한다.
나카무라 교수 역시 항비만요법을 시작할 당시 3∼6개월의 목표치를 시작당시의 체중이나 허리둘레의 -5%로 할 것을 권장한다. 이는 일본비만학회가 작성 중인 「비만증치료 가이드라인」에도 포함될 것으로 전망되고 있다.
나카무라 교수는 “이상적인 BMI는 22이지만 30에 가까운 사람을 이상적인 수준까지 낮추는 항비만요법은 결코 적절하다고 할 수 없다. 체중이 70kg라면 3.5kg, 80kg라면 4kg 정도의 감량을 6개월간의 목표로 하는게 충분하다”고 말한다.
식사·운동개입의 유효성 증명
일본체력의학회 연구
일본체력의학회는 이번 진단기준 작성에는 참여하지 않았지만 나름대로 메타볼릭신드롬 대책을 세워왔다.
그 중에서도 쿠마가야 교수가 시도한 프로젝트 연구 「Metabolic Fitness 개선을 위한 운동·식행동변경프로그램에 의한 다시설공동개입연구」의 성적은 식사·운동요법의 유효성을 인정한 지견으로 흥미롭다.
이 프로젝트 연구의 결과를 분석하는데는 (1)중심대상자가 BMI 30에 가까운 고도비만자로 일본 메타볼릭신드롬의 전형적인 모습이라고는 할 수 없다 (2)메타볼릭신드롬 진단에는 WHO 기준(1999년)을 이용했기때문에 허리둘레가 고려되지 않았다 ― 는 점에 유의해야 한다.
그러나 일본의 비만자에서 이 신드롬의 세대별 실태가 밝혀진 것 외에도 운동·식사행동에 대한 장기적 개입이 내장지방 면적이나 지구성체력 등에 미치는 영향이 검토됐다.
그 결과 전체 라이프스테이지에서 이 신드롬을 일으킨 환자에 대한 운동·식사행동에 개입하는 것이 효과적으로 확인됐다. 그 결과는 다음과 같이 요약할 수 있다.
(1)소아비만자 39명을 대상으로 입원치료 상태에서 4개월 이상 식사·운동 중심의 개입프로그램을 실시한 결과, 이 신드롬의 빈도가 15.3%에서 2.5%로 크게 줄어들었다. 혈중 아디포넥틴치의 증가와 C반응성단백질(CRP)수치도 감소한 것으로 나타났다
(2)18∼39세의 청년 고도비만자에 대한 개입에서는 1.5년에 체중이 10%정도 줄어들면서 이 신드롬의 빈도가 52%에서 21%로 감소했다.
(3)2형 당뇨병을 중심으로 한 중고령 내당능이상자 201명을 대상으로 의료기관 및 병원외 시설과 제휴하여 전자는 외래에서 치료방침의 결정이나 모니터링을 하고 후자에게는 식사나 운동에 대한 구체적인 지도를 한다는 종합적인 건강 행동지원프로그램을 실시했다.
그 결과, 개입전에는 대상자 모두 동맥경화성 위험인자가 2개 이상이었지만 개입 후에는 54명에서 1개 이하로 줄일 수 있었다.
또한 개입 효과를 보인 증례에서는 내장지방 면적이 평균 약 150㎠에서 약 120㎠(남성에서는 허리둘레 84.8cm에 해당)로 감소했다[그림2].
그림2.개입효과의 유무를 판단하기 위한 내장지방면적-허리둘레의 컷오프 수치(1년간의 개입 후 ROC곡선으로 산출)
이러한 사실에서 교수는 이 연구의 대상자와 동일한 고도비만자의 경우 내장지방 면적 120㎠, 허리둘레 85cm를 치료목표로 하는게 좋다고 지적한다.
하지만 고도비만자에게는 좋은 결과를 얻을 수 있는 이 개입프로그램은 결코 큰 부담을 주는 것은 아니다. 반대로 이 프로젝트 연구 결과에서는 금지·절제·명령을 느끼게 하는 지도 프로그램에서는 효과가 줄어들 가능성도 나타나 비만자에 대한 동기부여만이 항비만요법 성공의 열쇠가 된다.
교수는 “생활습관병의 원인이 환자 자신에게만 있는게 아니라 사회적 요인의 영향도 크다고 설명해 주어야 한다.
아울러 개선시킬 수 있는 요소가 자기 자신의 라이프스타일 밖에 없다는 사실도 인식시키는게 중요하다. 비만자의 의식을 임산부가 건강에 신경쓰는 수준으로 바꿔놓아야 한다”고 말한다.
이 프로젝트 연구의 성과에는 주목할만한 점이 있다. 체력 자체도 메타볼릭신드롬에 관여한다는 것이다.
체력 자체도 메타볼릭신드롬에 관여
지금까지도 주로 미국과 유럽에서 신체활동의 저하가 생활 습관병이나 위험인자를 늘린다는 보고가 이따금 보고되고 있지만, 이 프로젝트 연구에서도 최대 산소섭취량(VO2max)의 저하가 내장지방 면적과는 독립된 심혈관질환의 위험인자가 되고 있다[그림3].
그림3.VO2max구분에서 본 메타볼릭신드롬
출현의 odds ratio
(연령, 내장지방면적으로 조정 후, 135명 미발표자료)
따라서 심혈관질환의 발병 예방으로 이어지는 체력수준을 설정하는 것이 매우 중요하다는 사실을 보여준다. 허리둘레와는 다른 개입의 지표가 될 수도 있다.
쿠마가야 교수는 또 항비만요법을 고려하는데 있어 신체 비활성 시간에 대한 개입도 중요하다고 지적한다.
“식사·운동 요법의 개입으로 얻을 수 있는 성과에는 한계가 있다.
비록 하루 30분 운동하는 습관이 있어도 다른 시간대의 라이프스타일을 개선시키지 않으면 충분한 성과는 얻을 수 없다.
TV 시청 시간에 비례하여 비만이나 당뇨병 빈도가 증가한다는 보고도 있듯이 일상생활 에서 식사·운동행동을 자발적으로 하는것이 중요하다”고 지적했다.
식사·운동·행동요법 동시진행해야
일본비만학회가 가이드라인 작성
일본비만학회에서는 지난 2000년 비만증의 정의와 진단기준을 만들어 건강에 장애를 일으키는 비만 또는 내장지방이 축적된 고위험 비만을 「비만증」으로 정의하고 감량(내장지방 감소)의 필요성을 강조한바 있다.
또한 현재 작성중인 「비만증치료 가이드라인」은 항비만 요법의 가이드 역할을 해 줄 것으로 기대되고 있다.
이 가이드라인의 작성에 참여한 나카무라 교수에 의하면 현재 최종 조정 단계에 있으며 최근 학회지인 「비만연구」에 게재될 예정이다.
그 개요에 대해 나카무라 교수는 비만의 발병원인과 관련하여, 감량이 필요한 건강장애(감량이 필요한 병태)로서 (1)지방세포의 기능 이상에 따른 건강장애(메타볼릭신드롬)와 (2) 지방세포의 양적 증가에 따른 건강장애(단순성 비만형)―로 나누고 각각의 치료지침을 제시해 주고 있다고 말한다.
이번 특집 주제와 관련하여 문제가 되는 (1)에 대해서는 내장지방을 감소시킴으로써 2형 당뇨병이나 내당능이상, 지질대사이상, 고혈압, 고요산혈증 등의 병태가 개선되고 결국에는 심혈관질환의 발병·진행 예방을 목표로 하는게 평가될 전망이다.
구체적으로는 심혈관질환의 진행 억제를 목표로 한 항비만 요법의 치료방침으로서 환자교육과 생활습관의 현상 파악을 실시하고 설정목표치를 위해 개입한다[그림4].
[그림4] 심혈관질환 진행억제를 위한 항비만요법의 치료방침
또한 일본후생노동성연구반조사(J-VFS연구)에서는 내장지방 축적형 비만자의 생활습관에는 (1)식사시간이 길다 (2)만족할 때까지 먹는다 (3)자동차 사용이 잦다 (4)흡연력이 있다―는 특징이 나타나 지도할 때 참고할 수 있다.
한편 비만자라도 내장지방이 정상인 경우는 걷기나 자전거 일상적 노동강도가 높은 경우가 많다고 한다.
3∼6개월에 5%감소를 목표로
실제 개입은 식사·운동·행동요법을 동시에 진행하는 것이 기본이다. 그리고 3∼6개월 후 효과를 평가한다.
그 목표는 체중이나 허리둘레 -5%로 목표를 달성했을 경우에는 같은 처방을 계속하고 그렇지 못한 경우에는 치료내용을 재검토한다.
우선 식사요법은 섭취열량 -25kcal/kg를 목표로 체격이나 활동성에 따라 하루 1,200∼1,800kcal의 치료식을 설정한다.
1,000kcal 이하의 초저칼로리식은 필수영양소의 결핍이나 리바운드 문제를 내포하기때문에 응급시 입원상태에서 처치되는 경우에만 한정된다.
또한 병용하는 운동요법에 대해서는 유산소운동(무릎에 부담이 없는 자전거와 수영이 바람직)을 하되 옆사람과 대화할 수 있는 정도의 강도로 1회 10∼30분, 1주에 3∼5일 정도 할 것을 추천하고 있다.
아울러 일상생활의 활동성을 높이는 프로그램도 필요하다는 점을 언급할 예정이다.
또한 식사·운동요법의 순응도를 향상시키기 위해 개입 초기 단계서부터 필요한 것이 자가 모니터링(체중이나 식사기록 습관)이나 스트레스 관리 등의 행동요법이다.
본인이 비만을 극복하겠다는 의지가 있어도 주위에서 도와주지 않으면 항비만요법은 성공하기 어렵다.
약물요법의 방법
보조요법으로서 신약 등장에 기대
나카무라 교수에 의하면 항비만요법에서의 약물요법은 감량의 확실한 효과와 감량 후 체중 유지를 목적으로 한 보조 요법이 돼야 하며 식사·운동요법을 해도 개입효과가 적은 증례에 대해 우선적으로 고려돼야 한다.
일본비만학회의 「비만증치료 가이드라인」에서도 항비만약의 적응 기준을 ‘식사·운동요법을 3∼6개월간 실시하고 5%이상 체중감소 효과가 없는 경우’라고 정의하고 있다.
따라서 메타볼릭신드롬형에 적용할 경우 BMI 25 이상이고 내장지방면적이 100㎠ 이상이고, 비만과 관련한 건강장애를 2개 이상 합병한 증례로 결정할 예정이다.
교수에 의하면 「비만증치료 가이드라인」에서 나와있는 약물은 현재 나와있는 약제가 아니라 rimonabant 등 현재 임상시험 중인 신규 약제라고 한다.
에너지대사 항진작용을 갖고 있는 sibutramine는 이미 서구에서는 사용되고 있으며 기존 약제보다 우수한 체중감소·유지효과가 확인되고 있다.
rimonabant에는 금연효과라는 부차적 작용도 보고되고 있다.
기타 비만증 치료약에는 소화흡수억제제, 열생산촉진제 등이 있다[표2].
한편 시모무라 교수는 “메타볼릭신드롬의 형성원인을 고려할때 내장지방 축적 다음으로 중요한 산화스트레스의 항진이나 아디포사이토카인의 생산 이상을 정상화시키는 약물요법이 개발될 것으로 기대된다”고 말한다.
[표2] 비만증치료제의 종류
1. 중추성식욕억제제
1) 베타아드레날린수용체작동제(카테콜아민작동제) phentermine¹, mazindol
2) 세로토닌수용체작동제(세로토닌작동제) fenfluramine, dexfenfluramine
3) 노르아드레날린, 세로토닌재흡수억제제작동제 sibutramine²
4) 칸나비노이드수용체억제제 rimonabant³
2. 소화흡수억제제 리파아제억제제 : orlistat⁴
3. 열생산촉진제(β3 아드레날린수용체작동제) AJ9677, 기타
¹광동제약 아디펙스 ² 애보트 리덕틸 ³사노피 아벤티스 아콤플리아(국내미발매)
⁴로슈 제니칼