LDL-C 어디까지 내려야 하나
테라모토 교수는 지질대사이상의 치료 발자취에 대해 “20세기 후반 이후에는 일관되게 LDL-C를 어디까지 내려야 하는지를 추구해 왔던 시대다”라고 설명한다.
LDL-C 저하요법의 유효성을 증명한 초기의 대표적인 대규모 임상시험으로는 1984년에 발표된 LRC-CPPT(Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial)가 있다. 하지만 총사망은 플라시보군과 유의차가 없다는 만족스럽지 못한 결과였다.
이에 대해 명쾌한 해답을 준 연구는 94년에 보고된 4S(Scandinavian Simvastatin Survival Study)이다. HGM-CoA 환원효소억제제(스타틴)가 등장하면서 실시된 이 시험은 관상동맥질환의 기왕력을 가진 고 콜레스테롤혈증 환자의 총사망 억제를 1차 목적으로 한 랜덤화 플라시보 대조시험이었다.
평균 5.4년간 추적하여 총 사망률을 플라시보보다 30%, 관동맥질환사망은 40% 감소시켰다.
특히 관상동맥이벤트 감소효과는 LDL-C가 낮아진데 따른 것으로 생각되었다.
이어 CARE(Cholesterol and Recurrent Events) 시험(1996년 발표)은 심근경색의 기왕이 있지만 혈청 총콜레스테롤(TC)치가 정상 범위인 환자를 대상으로 하여 뇌혈관장애의 예방효과를 확인한 시험이다.
역시 스타틴 투여군에서 위험이 유의하게 감소하는 것으로 나타났다. 이 대상환자들의 시험시작 당시의 LDL-C레벨은 평균 139 mg/dL였다.
또 98년 보고된 LIPID(Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) 시험도 심근경색 등의 기왕을 가진 하이 리스크군에서 스타틴을 통해 총콜레스테롤(TC)을 18%, LDL-C를 25% 낮추고 총사망, 관상동맥질환사, 심혈관사고를 유의하게 감소시켰다.
시험시작 당시 대상환자의 42%는 TC치가 213 mg/dL 이하였다. 재발 예방뿐만 아니라 최초 예방에서도 과감한 시도를 해 왔다.
2002년 발표된 HPS(Heart Protection Study)는 일부 재발 예방의 대상환자도 포함됐지만, 기본적으로는 관상동맥질환, 당뇨병 등을 합병한 하이 리스크 집단의 최초 예방을 목적으로 한 시험이다.
2만명 이상의 대상환자는 모두 TC치가 완전 정상이었다. 이 중 17%는 시험시작 당시의 LDL-C치가 100mg/dL이하였으며, 이들은 5년간의 스타틴 투여로 LDL-C치가 평균 65mg/dL까지 낮아지고 허혈성심질환의 발병위험을 25% 감소시켰다.
지질대사이상의 대규모 임상시험은 이처럼 LDL-C를 어디까지 내릴 수 있는가에 초점을 맞춰 전개돼 왔으며 현재도 계속 시도 중이다.
대규모 임상시험과 가이드라인 어떻게 볼 것인가
그렇다면 이러한 대규모 임상시험의 흐름과 동맥경화 진료에 관여하는 가이드라인의 관련을 어떻게 읽어내야 할까.
현행 일본의 고지혈증진료 가이드라인은 지난 2001년에 발표된 미국의 고지혈증진료 가이드 라인 NCEP-ATP III(National Cholesterol Education Progam-Adult Treatment Panel III)와 매우 유사하다.
일본의 가이드라인에서는 지질 대사이상의 진단 기준과 환자 카테고리별의 관리 목표치를 다음과 같이 설정하고 있다.
지질 대사이상의 스크리닝을 위한 진단 기준은 TC 220mg/dL 이상을 고 콜레스테롤혈증, LDL-C140mg/dL 이상을 고 LDL-C혈증, HDL 콜레스테롤(HDL-C) 40mg/dL 미만을 저HDL-C혈증, 트리글리세라이드(TG) 150mg/dL 이상을 고 TG혈증으로 하고 있다.
또한 심바스타틴을 투여받는 약 5만명을 5년간 전향적으로 관찰한 J-LIT의 성적에 근거하여 환자를 A∼C 까지 6개 카테고리로 분류하여 심근경색, 협심증 유무와 LDL-C 이외의 주요 위험인자(가령, 고혈압, 내당능 이상을 포함한 당뇨병, 흡연, 관상동맥질환의 가족력, 저HDL-C혈증)의 수에 근거하여 지질 관리 목표치를 제시하고 있다[표1 A, B].
테라모토 교수는 “가이드라인은 어디까지나 지질 대사이상을 전문으로 하지 않는 일반 의사에게 환자 스크리닝을 위한 기준을 제시한 것이며, 약물요법을 시작하는 기준치를 보여주는 것이 아니다.
그러나, 한편으로는 가이드라인에서 기준치가 제시돼 있어 지질치를 기준치 이하로 낮춰 효과를 검증하는 많은 대규모 임상시험이 설계돼 왔다. 따라서 그 결과는 또 새로운 에비던스에서 가이드라인에 반영된다”고 말한다.
교수는 또 “LDL-C는 낮으면 낮을 수록 좋다는 말은 매우 높은 리스크를 갖고 있는 사람에서는 낮은 편이 좋다는 것으로 인식해야 한다”고 지적하고 있다.
PROVE IT-TIMI 22 시험의 논의점
최근 New England Journal of Medicine에 보고된 PROVE IT-TIMI 22(The investigators and research coordinators who participated in the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) 시험 역시 관상동맥질환 기왕력자에서는 LDL-C치를 100mg/dL 미만으로 하라는 NCEP-ATP III의 관리 목표치보다 LDL-C를 훨씬 낮게 유지하는게 효과적이라고 밝혀 주목받았다.
이 시험은 급성관증후군 발병 전 10일 이내의 환자 4,162명(평균 연령 58세)을 프라바스타틴 (40mg/day)을 투여하는 표준적 치료군과 아토르바스타틴 (80mg/day)을 투여하는 강력 치료군으로 무작위로 나누어 평균 2년간 추적조사했다.
시험시작 당시의 LDL-C치는 양쪽군 모두 106mg/dL이었으며 추적기간 중의 중앙치는 표준 치료군에서 95mg/dL, 강력치료군에서 62mg/dL까지 낮아졌다.
총사망과 심근경색 등의 심혈관사고의 발생률을 복합 일차평가 항목으로 검토한 결과는, 표준치료군이 26.3%인 반면 강력치료군은 22.4%로, LDL-C를 강하게 낮춤으로써 상대위험이 16% 유의하게 줄어드는 것으로 나타났다.
PROVE IT-TIMI 22의 결과에 대해 야마시타 교수는 “LDL-C치를 낮추면 상당히 일찍부터 유의차가 나타나며 이와 같이 콜레스테롤치를 초기부터 철저하게 낮춤으로써 플라크도 안정화시킬 수 있다”고 이야기한다.
이 시험에서는 수용성의 프라바스타틴과 지용성의 아토르바스타틴이라는 다른 종류의 스타틴을 사용하고 있다는 점에 논란이 있다고 한다.
“즉 스타틴에는 콜레스테롤의 대사 개선 이외에 플라크의 안정화, 평활근 세포의 증식억제, 혈소판 응집 억제 등의 이른바 플레이트로픽 효과(pleiotropic effect)가 있다고 알려져 있지만, 스타틴의 종류마다 효과는 다르다.
이 시험의 결과는 LDL-C를 철저하게 낮추는게 좋다는 결론을 보야주는 것은 아니지만 오히려 우연히 다른종류의 스타틴의 플레이트로픽 효과 차이가 반영된 결과일 가능성도 배제할 수 없다”고 교수는 설명한다.
따라서 LDL-C를 어디까지 내리면 좋은가를 검증하기위해서는 같은 스타틴으로 투여량을 바꾸어 검토 해야 할 필요가 있다.
이에 대해 교수는 “같은 스타틴이라도 LDL-C가 쉽게 내려가는 사람과 그렇지 않은 사람에 개체 차이가 있어 아토르바스타틴군으로 층별 분석을 하면, LDL-C를 얼마만큼 내렸을때 어떤 효과가 있는지, 내릴수록 그 효과가 강한지는 어느정도 밝혀질 것”이라고 이야기하고 있다.
여성도 폐경 후 위험에 주의해야
고 콜레스테롤혈증의 치료에서 갱년기 이후 여성을 어떻게 치료해야 하는지도 논의가 되고 있다.
최근 JAMA에 게재된 논문 Drug Treatment of Hyperlipidemia in Women(2004; 291: 2243-2252)은 미국 캘리포니아대학 연구팀이 여성에서의 지질저하요법 유효성을 검증하기 위해 실시한 메타분석의 결과를 보여주었다.
이 논문은 지질저하요법의 관상동맥질환 예방효과를 본 임상시험 가운데 관상동맥 질환사를 포함한 총사망, 관동맥사고 발생 등을 남녀 별로 평가한 13건의 임상시험을 선별하여 알아보았다.
이 중 1만 1,435명의 여성을 포함한 6건의 시험을 분석한 결과, 심혈관질환의 기왕력이 없는 여성에서 지질 저하요법은 총사망이나 심혈관사에 영향을 주지 않으며, 심혈관사고의 유의한 위험 저하도 초래하지 않는 것으로 밝혀졌다.
한편 관상동맥질환의 기왕력이 있는 여성 8,272명을 대상으로한 8건의 시험을 분석한 결과, 재발 예방에 대한 지질 저하요법은 관상동맥 질환사와 관상동맥 사고의 발생 위험을 유의하게 낮추지만, 총사망은 줄어들지 않는 것으로 밝혀졌다.
메타 분석의 대상이 된 여성은 비교적 젊고, 모두 60대였다.
그러나 2001년에 일본에서 보고된 PATE(The Pravastatin Anti-atherosclerosis Trial in the Elderly)는 70세 이상의 고령자만을 대상으로 한 연구로 프라바스타틴 저용량(5mg/일) 투여군과 상용량(10∼20mg/일) 투여군에서 심혈관사고 예방효과를 비교한 시험이지만, 대상 환자 665명 중 80% 전후가 여성이라는 점에서 매우 흥미롭다.
베이스라인의 TC치는 253±15mg/dL, LDL-C는 165mg/dL대였으며 반수가 고혈압을 합병하고 있었다.
한편 심혈관질환은 25∼28%, 당뇨병은 약 30%에서 나타났다. 평균 3.9년의 추적관찰기간 동안 TC치와 LDL-C치는 각각 상용량 투여군에서 약 40mg/dL, 저용량 투여군에서 약 30mg/dL 낮아졌다.
추적기간 중의 심혈관사고 발생수는 저용량 투여군에서 42건, 상용량 투여군에서 29건으로, 시간적으로 양쪽군의 심혈관사고 미발생률의 변화를 보면, 상용량 투여군에서 유의하게 낮은 수치였다.
테라모토 교수는 “LDL-C가 높다는 것 외에는 관상동맥 질환위험이 없는 갱년기 이후의 여성을 어떻게 치료해야 하는지에 대해서는 에비던스가 충분하진 않지만, 콜레스테롤을 낮춘다고 반드시 좋은 것은 아니다.
그러나 이러한 사람들에서도 과연 정말 위험이 없는지를 자세히 확인하는게 필요하다. 여성에서 당뇨병이 있는 경우는 위험이 매우 높아지고, 심혈관질환을 발병하면 예후가 나쁘다. 동일한 고 콜레스테롤혈증이라도 각 배경상황에 따라 치료에 대한 접근은 완전히 달라진다”고 설명한다.
콜레스테롤치에만 주목하면 되나
지난 2001년 일본에서는 지질연구 분야에서 매우 중요한 역학연구가 보고된바 있다.
40∼68세 일본인 남녀 1만 1,068명의 혈청 TG치를 15.5년간 전향적으로 조사한 이 연구는 조사 대상을 TG치에 따라 4개군으로 나누어 관상동맥 질환의 상대 위험도와 어떤 관련을 보이는지 연령, 성별, BMI, 콜레스테롤치 외에 다른 위험인자로 보정해도 TG치가 관상동맥질환과 유의한 상관관계를 보이는 것으로 나타났다.
이 데이터는 식후 채혈 검체를 포함시킨 분석이지만, 특히 TG치가 116∼165mg/dL인 제3군에서는 관상동맥질환의 상대 위험도가 남녀 모두 TG치 84 mg/dL미만의 제1군보다 약 2배 높아 주목됐다.
조사기간 중의 관상동맥 질환 발병 건수는 236명.
일반적으로 일본 심근경색 환자의 TC레벨, LDL-C레벨은 평균치로 보면 그다지 높지 않고 오히려 정상인과 별반 차이가 없다는 사실도 밝혀졌다.
정상인과의 절대적인 차이를 보인 경우는 HDL-C치가 낮고, TG치는 높다(170∼180 mg/dL)고 지적됐다.
고 TG혈증에서는 TG리치리포단백질이라고도 불리는 카이로미크론, VLDL의 중간 대사산물인 렘넌트 리포 단백질이 증가한다.
TG리치리포단백질이 리포단백질리파아제(LPL)의 작용을 받아 이화할 때 HDL이 생산되는데, 인슐린 저항성이 있는 경우 LPL 활성이 낮아져 HDL 생산이 줄어 HDL-C 저치를 보이게 된다.
또 VLDL의 합성 증가와 LPL의 활성 저하는 크기가 작고 비중이 높은 small dense LDL이라는 입자를 증가시키는 것으로 알려져 있다.
small dense LDL은 크기가 작아 혈관벽 속으로 들어가기 쉽고, 또 산화되기 쉬우며, 매크로파지에 잡아먹히기 쉽다고 밝혀져 있다.
테라모토 교수는 관상동맥조영을 실시한 환자(이 중의 90%가 관상동맥질환자)의 small dense LDL을 계측하고 있다. 현재까지 약 100명을 검토했지만 small dense LDL 수치와 LDL-C는 완전히 연동하지 않았다.
교수는 “small dense LDL 수치가 높으면 TG의 대사 과정에 문제가 있다고 보면 된다. 따라서 관상동맥 질환의 독립한 위험인자로 간주해야 한다”고 지적했다.
메타볼릭크신드롬 베이스에 내장 지방 축적
오사카대학 내과 마츠자와 유우지 교수팀은 지난 1980년경부터 BMI(body mass index)가 25를 넘는 비만자를 중심으로, 복부 CT스캔으로 내장 지방을 측정하고 있다.
이 방법을 통해 비만·비비만에 상관없이 내장 지방의 축적을 보이는 경우 대부분 심혈관질환의 위험인자가 집적돼 있다는 사실을 발견했다.
이 중요한 지견은 1987년 당시 내장지방증후군이라는 이름으로 전세계에 알려졌다.
게다가 이러한 위험인자는 단독으로는 비교적 경미하지만, 3∼4개 겹쳐 나타나는 경우 위험인자 0에 비해 심혈관질환의 상대위험도는 31.34배나 된다는 사실이 야마시타 교수의 조사에서 밝혀졌다.
내장지방증후군이 나온 이후 신드롬 X, 죽음의 사중주, 멀티리스크팩터증후군, 인슐린저항성증후군 등 다양한 질환 개념이 제창돼 왔다.
하지만 모두 유사한 개념으로 이해되고 있으며 최근에는 메타볼릭신드롬으로 불려지고 있다.
메타볼릭신드롬에서 볼 수 있는 지질 대사이상은 고TG혈증, 고 렘넌트혈증, small dense LDL 고치, 저HDL-C혈증이라는 특징을 동시에 갖고 있는 경우로 알려져 있다.
2001년에 개정된 미국의 가이드 라인 NCEP-ATP III 는 최초로 메타볼릭신드롬의 정의를 내리고 폭넓은 주의를 당부했다.
이에 따르면, (1)내장 비만(허리둘레가 남성은 102cm이상, 여성은 88cm이상), (2)TG 150mg/dL이상, (3)HDL-C가 남성에서 40mg/dL 미만 여성에서 50mg/d L미만 (4)혈압치 130/85 mmHg 이상 (5)공복시 혈당 110mg/dL 이상의 5개 항목 가운데 3개 항목 이상을 만족하면 메타볼릭신드롬으로 정의내리고 있다[표2].
일본의 경우 2000년에 일본비만학회가 비만증의 판정과 내장 지방축적의 판정을 위해 내장 지방 축적의 스크리닝 기준치를 허리둘레는 남성에서 85cm이상, 여성에서 90cm이상에서 하고 있다[그림].
교수는 향후에는 콜레스테롤 수치만으로는 충분하지 않고, 다른 위험인자나 내장지방 축적 등을 평가하는 것이 매우 중요해질 것이라고 설명한다.
고지혈증치료제 구별 사용하는 시대로
고TG혈증의 제1선택제인 피브레이트계 약제는 1세대에 이어 2세대인 베자피브레이트, 페노피브레이트가 있다.
그러나 실제로 고지혈증치료는 압도적으로 스타틴계약제가 이용되고 있으며 피브레이트계 약제와 비교하면 사용 빈도는 약 9대 1이라고 한다.
그 배경으로 기존의 임상시험에서 반드시 명확한 결론이 얻어지지 않은 것도 하나의 요인이라고 생각되고 있다.
한마디로 고 TG혈증이라고 해도 그 대사 과정에서 어떠한 리포 단백질이 증가하느냐에 따라 관상동맥 질환에 관여하는 정도는 매우 다양해진다고 생각되며 그 동태는 향후 점차 밝혀질 것으로 생각된다.
그러나, 적어도 당뇨병 혹은 인슐린 저항성이나 메타볼릭신드롬에 동반되는 고 TG혈증은 위험도가 매우 높다고 알려져 있어 당뇨병을 대상으로 한 VA-HIT(Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial), SENDCAP(St. Mary\\\\\\\''''''''\''''''''\\\''''''''\''''''''s, Ealing, Northwick Park Diabetes Cardiova-scular Disease Prevention), DAIS(Diabetes Atherosclerosis Intervention Study) 등 최근의 임상시험은 모두 당뇨병에서의 피브레이트계 약제의 관상동맥 질환 초발·재발 예방의 유효성을 입증하여 주목받았다.
다만, 피브레이트계 약제는 스타틴과 병용할 경우 횡문근융해증 등 중증의 부작용을 일으킬 가능성이 있어 주의해야 한다.
아로르바스타틴 등 최근 등장한 강력한 스타틴계 약제는 TG나 렘넌트를 억제하여 HDL-C를 상승시키는 피브레이트같은 작용도 동시에 갖고 있는 것으로 알려져 있다.
향후 지질 대사이상에 대한 대응은 환자의 지질 대사 동태와 위험인자를 확인하여 약제의 세심한 선택이 필요하다.