만성 심부전·심근경색 후
ARB효과 다각적으로 검증한 CHARM 시험
CHARM(Candesartan in Heart Failure-Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity) 시험은 만성 심부전 환자 7,601명(18세 이상, NYHA II∼IV)을 ACE억제제에 내성이 있는지, 좌심실수축기능이 유지되고 있는지, ACE억제제에 ARB를 병용했을 경우는 어떤지에 따라 3개 시험으로 나누고 플라시보를 대조군으로 하여 ARB 칸데살탄의 예후 개선 효과를 검토한 독특한 시험이다.
칸데살탄 투여량은 모든 시험에 공통적으로 시작 당시 하루 4∼8mg, 최대 32mg까지 투여했다. 3개 시험 모두 1차 평가항목은 ‘심혈관사 또는 심부전에 의한 입원’ 이었다.
ACE억제제에 내성이 없고 좌심실박출률이 40% 이하인 2,028명을 평균 33.7개월 추적한 CHARM-Alternative 시험에서는 1차 평가항목 발생의 상대위험이 칸데살탄군에서 23% 감소한 것으로 나타났다(P=0.0004).
야마구치대학 내과 야노 마사후미 교수는 “ARB가 ACE억제제와 똑같이 심부전 환자의 예후 개선효과를 갖는다는 지견은 ELITE 2시험에서도 예상됐지만, ACE억제제를 투여하지 않은 순수 플라시보와 ARB의 비교는 지금까지 없었던 새로운 에비던스라고 할 수 있다”고 설명했다.
좌심실박출률이 40%를 넘는 3,023명을 평균 36.6개월 보충한 CHARM-Preserved 시험에서는 칸데살탄군에서 1차 평가항목 발생의 상대위험이 11%저하했지만, 플라시보군과 유의차는 없었으며(P=0.118), 심혈관 사망은 양쪽군 모두 거의 같게 나타났다.
심부전에 의한 입원은 칸데살탄군에서 상대위험이 15% 감소했다.
수축 기능이 유지되는 심부전 병태는 최근 새롭게 주목되고 있는 것으로 “이러한 형태의 심부전은 사망률이 낮고, CHARM에서도 다른 2개 시험의 플라시보군의 연간 사망률이 9%인데 반해 4%로 절반이상으로 낮았다.
그러나 심부전의 악화로 인한 입원은 임상적으로 적지 않은 문제이기때문에 칸데살탄군에서 입원이 낮아지는 경향을 보인 점은 높게 평가할만 하다”고 야노 교수는 설명한다.
CHARM-Added·ARB 추가로 효과나타내
CHARM-Added 시험은 ACE억제제로 치료받고 있고 좌심실박출률이 40% 이하인 환자 2,548명을 대상으로 칸데살탄의 추가 효과 여부를 41개월간 검토한 연구다.
β차단제 역시 환자의 55%에서 사용되고 있었지만, 1차 평가항목은 칸데살탄 추가군에서 유의하게 예후 개선 효과가 얻어졌으며(P=0.011), 상대위험도 15%감소했다.
특히, ACE억제제, ARB, β차단제 3개 병용군에서 나타난 결과는, 기존에 발표된 Val-HeFT(Valsartan Heart Failure Trial；N Engl J Med 2001)와는 다르게 나타나 주목을 모았다.
Val-HeFT에서는 ACE억제제와 β차단제 외에 추가로 발살탄을 병용한 만성 심부전 1,610명에서는 유의하게 사망률이 증가했다(P=0.009). 이 결과는 레닌·안지오텐신(RA)계와 교감신경계를 과도하게 억제했기 때문으로 추정되고 있다.
CHARM-Added에서 Val-HeFT와 상반되는 결과가 나온 이유는 확실하지 않지만, 야노 교수는 흥미로운 결과를 얻어냈다(Circulation, in press).
개의 빈맥유발성 심부전 모델에 발살탄을 투여하면 ryanodine 수용체로부터의 Ca2+ 리크가 억제되어 심근세포의 Ca2+동태가 뚜렷하게 개선되는데, 이는 교감신경 시냅스 종말의 AT1 수용체에 발살탄이 결합하여 시냅스 종말로부터의 노르에피네프린 유리(遊離)를 억제시켜 β시그널링이 감소하게 된데 따른 결과라는 것이다 .
이 실험에서는 발살탄이 β차단제와 유사한 작용을 가진 것으로 나타났다. 그러나 아이러니컬하게도 발살탄이 가져온 각 세포의 양호한 Ca2+동태 변화는 심기능 개선으로 이어지지 않았다.
야노 교수는 “칸데살탄이 발살탄보다 AT1 수용체 친화성이 약하고 교감신경 종말에서의 β차단 작용도 약하다고 가정할 경우, 각 세포의 수축기능은 Ca2+동태의 개선과 함께 오히려 증가하여 심기능의 전체적인 개선으로 이어질 것이다. ARB와 Ca2+동태의 관련은 아직 확실하지 않은 점이 많아 앞으로 새로운 검토가 필요하다”고 설명한다.
앞에서 설명한 칸데살탄과 관련한 3개 시험은 CHARM-overall 시험에서 ‘전체 사망’을 1차 평가항목으로 하여 통합적으로 분석되었다.
칸데살탄에 의한 전체 사망의 상대위험 감소율은 9%로 유의하지는 않았다(P=0.055, 그림1).
그러나 심혈관사망과 심부전에 의한 입원은 유의하게 감소하여(P＜0.0001), 베이스라인에서의 치료 내용에 상관없이 칸데살탄의 추가는 새로운 치료법으로 고려할 수 있는 것으로 나타났다.
β차단제로 전체 사망 억제효과 비교-COMET
만성 심부전에 대한 β차단제의 유용성은 이미 여러 대규모 스터디에서 입증됐으나, 모든 β차단제가 동일한 예후 개선 효과를 갖고 있는지를 검토한 사례는 지금까지 없었다.
만성 심부전환자 3,029명(NYHA 클래스 II∼IV, 좌심실박출률 35% 이하)에 대해 카베딜롤과 메토프롤롤의 효과를 비교한 것이 COMET(Carvedilol or Metoprolol European Trial)이다.
1차 평가항목으로 ‘전체사망’과 ‘전체사망＋전체입원’ 2가지가 설정되었다.
카베딜롤은 1일 3.125mg×2부터 시작하여 목표 투여량을 25mg×2로 정했다. 메토프롤롤은 5mg×2부터 시작해 목표투여량을 50mg×2로 정했다.
평균 추적기간은 58개월. 전체사망＋전체입원에는 양쪽군에 유의차는 없었지만(P=0.122), 전체사망은 카베딜롤군이 유의하게 억제되어(P=0.0017), 메토프롤롤보다 생존 기간의 연장 효과가 큰 것으로 시사되었다.
이 결과에 대해 심박수의 저하가 시험시작 16개월까지는 카베딜롤군에서 유의하게 크고, 특히 4개월 후의 심박수가 카베딜롤군에서 베이스라인보다 평균 분당 13.3박 줄어든 반면, 메토프롤롤군에서는 평균 11.7박 감소하는데 그쳐 1.6박의 차이를 보였다.
일부에서는 메토프롤롤의 투여량이 적은데 그 원인이 있다고 지적한다.
“MERIT-HF(Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure)에서는 tartrate 환산으로 메토프롤롤이 106mg 사용되어 심박수가 14박 줄어들었다. 그리고 MERIT-HF의 연간 사망률은 메토프롤롤군 7.2%, 플라시보군 11.0%였다.
이를 COMET의 연간 사망률과 비교하면, 카베딜롤군 8.3% 메토프롤롤군 10.0%로, 카베딜롤군의 연간 사망률은 MERIT-HF의 메토프롤롤군의 연간 사망률에 가깝다.
COMET에서의 메토프롤롤 평균 투여량은 85mg이지만, 투여량을 늘릴 경우 결과가 조금은 바뀔 가능성도 있다.
다만 COMET 시험의 연구자들은 MERIT-HF의 서브 분석으로 메토프롤롤 100mg 이상과 100mg이하로 사망률에 차이가 없었다고 밝히고 있어, 이번 결과는 카베딜롤이 갖고 있는 β차단 이외의 항산화작용, α차단 작용, 항염증 작용 등의 다양한 작용에 기인한다고 보는 것이 타당하다”(야노 교수)
심근경색 후의 재발 예방/ACE억제제에 ARB추가 효과없어, 항알도스테론제 추가 효과적
급성 심근경색 후 고위험 환자에 대한 에비던스로는 VALIANT(Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial)와 EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study)의 2개 시험이 주목을 끌었다.
VALIANT는 심부전과 좌심실 수축부전을 합병한 급성 심근경색 후 환자 1만 4,703명을 ACE억제제인 캡토프릴군, ARB 발살탄군, 그리고 2개 약제를 병용한 군 등 3개군으로 나누어 ‘전체사망’을 1차 평가항목으로 하고, 발살탄 단독 또는 캡토프릴과의 병용이 캡토프릴 단독보다 효과적인지를 검토했다.
결과는 3개군 사이에 차이가 없으며, 생명예후 개선효과에서도 발살탄이 캡토프릴에 뒤떨어지지 않는 것으로 나타났다.
하지만 캡토프릴과 발살탄의 병용은 캡토프릴 단독군을 능가하지 못한데다 저혈압, 신장애 등의 부작용이 오히려 증가하는 것으로 나타났다.
EPHESUS는 VALIANT처럼 급성 심근경색 후의 고위험 환자 6,632명을 대상으로 항알도스테론제인eplerenone의 예후 개선효과를 검토한 시험이다.
추적기간은 평균 16개월. 1차 평가항목의 ‘전체사망’을 유의하게 15% 감소시켰으며, 특히 심장 돌연사의 상대위험이 21% 유의하게 감소시킨 것으로 나타나 주목을 끌었다(P=0.03).
서브 분석 결과, eplerenone의 유효성은 통상적인 치료에서 ACE억제제 또는 ARB와 β차단제를 병용하는 군에 추가시켰을 때 가장 높은 효과를 발휘하는 것으로 나타났다.
RALES(Randomized Aldactone Eval- uation Study)에서는 β차단제가 11%밖에 사용되지 않아 스피로놀락톤의 추가로 개선 가능성이 있다고 할 수 있지만, 이러한 점에서 EPHESUS는 RALES보다 훨씬 엄격한 조건 하에서 이만큼의 결과를 냈다고 볼 수 있다.
항알도스테론제의 효과로서 최근 심근섬유화의 억제 작용도 지적되고 있어 향후 이러한 작용이 효과를 발휘할 수 있다”고 말한다.
약제방출스텐트
TAXUS-IV도 SIRIUS와 거의 동등한 결과
Sirolimus방출스텐트를 이용한 SIRIUS(Sirolimus-eluting stents versus standard stents in patiants with stenosis in a native coronary artery) 시험의 최종 결과가, 재작년 경 카테터 심혈관치료 학회(Trans-cathether Cardiovascular Therapeu-tics:TCT)에서 보고된데 이어 파클리탁셀 방출스텐트를 이용한 TAXUS-IV(A randomized double blind study to assess paclitaxel-eluting stents-IV)의 최종 결과가 TCT 2003에서 좋은 성적을 보인 것으로 나타났다.
현재의 임상 분야에서도 sirolimus방출스텐트의 성적이 보고되고 있어 인터벤션 영역은 확실히 약제방출 스텐트에 의한 새로운 시대를 맞이했다고 말할 수 있다.
TAXUS-IV는 환자의 평균 연령 62.8세, 당뇨병 합병례 23.4%, 혈관직경 2.76mm, 병변길이 14.4mm로, SIRIUS 시험의 대상과 비슷하다(SIRIUS 시험 대상:평균연령 62.1세, 당뇨병 합병례 24.6%, 혈관직경 2.78mm, 병변길이 14.4mm).
TAXUS-IV(관찰기간 9개월)와 SIRIUS(관찰기간 8개월)의 성적을 비교한 데이터에 의하면, 약제방출스텐트 유치 후의 스텐트 내부 재협착률은 TAXUS-IV에서 5.5%, SIRIUS에서 3.2%였다.
또한 표적병변 재시술(TLR)률은 TAXUS-IV가 3.0%, SIRIUS가 4.1%, 표적혈관 재시술(TVR)률은 TAXUS-IV가 4.7%, SIRIUS가 6.4%였다.
2개 시험의 결과가 거의 같았다는 점에 대해서 쿄토 대학 순환기내과 키무라 타케시 교수는 “파클리탁셀은 원래 동물실험의 병리 소견 등에서 안전성이 지적됐다. 또 사람 대상 파일럿 스터디에서 나타난 신생내막증식 억제효과가 sirolimus에 비해 약간 뒤떨어진다는 우려도 있었다. 이번 성적은 이러한 기존의 예상을 불식시키는 것”이라고 설명한다.
CABG와 약제방출 스텐트 비교해야
SIRIUS와 TAXUS-IV는 위에서 설명한 것처럼 비슷한 성적을 보였으나, 유일하게 인슐린 치료가 필요한 당뇨병 합병례의 재협착률은 TAXUS가 7.7% SIRIUS가 35.0%로 큰 차이를 보였다.
키무라 교수는 그러나 인슐린이 필요한 당뇨병에는 sirolimus가 효과가 없다고 성급하게 생각해선 안된다고 지적한다. 즉 결과가 서브그룹 분석인데다 증례수도 적고, 우연일 가능성도 있어 향후 검토가 필요하다고 말한다.
약제방출 스텐트의 장기 성적은 FIM(Late follow-up from the First-in-Man experience after implantation of sirolimus-eluting stent) 시험의 4 년 추적 결과가 최근 보고될 것으로 주목되고 있다.
지금까지 스텐트 삽입 부위 근처에 병변이 진행하여 심근경색을 일으킨 1명을 제외하고는 약제방출 스텐트 유치 혈관에서 나타난 부작용은 나타나지 않았다. 엄밀히 말하면 이번 부작용은 스텐트와 관련한 것이 아니라는 지적도 있다.
교수는 앞으로의 전망에 대해 “약제방출 스텐트의 재협착 패턴은 병소에 집중되는 경우가 대분부이고 재발이 많다고 여겨지는 미만성의 재협착은 적으며, 재협착 후의 처치도 비교적 간편한 것으로 밝혀졌다. 또 여러 스텐트를 삽입했을 때 약제가 닿지 않는 틈새로 재협착이 발생한다는 사실도 밝혀져 정상 부위에서 정상 부위까지 커버하는 long stenting이 추천 되고 있다. 수기 면에서도 베어메탈스텐트의 시대와는 전략을 바꿔야 한다. CABG의 적응이 되는 당뇨병의 3지 병변,왼쪽 주간부 병변 등 보다 고위험 증례에 약제 방출 스텐트의 적응을 확대시켜야 하지만, 최종적으로 어디까지 적응을 확대시켜야 할지는 대규모 비교시험을 통 약제방출 스텐트가 CABG와 동일한 심사고 예방 효과를 나타낼 수 있는지를 검증해야 한다”고 지적했다.
새 항응고제 ximelagatran
SPORTIF시험서 와파린과 동일한 유효성 증명
심방세포의 뇌색전 예방에 필요한 와파린은 PT-INR(=INR, PT:프로트롬빈 시간)의 관찰을 통해 치밀한 용량 조절이 불가피하고, 한편 출혈위험이 높다는 점에서 취급이 더 간편한 약제가 요구돼 왔다.
최초의 경구 트롬빈 억제제인 ximelagatran이 와파린을 대체할 수 있는지를 뇌졸중 위험인자를 한개 이상 갖고 있는 70세 이상의 심방세동 환자를 대상으로 검토한 SPORTIF(Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation) 시험은, 오픈 라벨의 제3상 시험(SPORTIF III)과 이중맹검에 의한 SPORTIF V으로 기대한대로 ximelagatran이 와파린과 동등한 효과를 갖고 있음을 입증했다.
와파린은 PT-INR 2∼3으로 조절, ximelagatran는 1일 36mg×2이 고정용량을 투여했다.
1차 평가항목인 ‘전체 뇌졸중＋전신성색전증’의 연간 발생률은 SPORTIF III에서는 와파린군이 2.3%인 반면 ximelagatran군에서 1.6%로 나타나 유의하진 않지만 적은 경향을 보였다(P=0.1000). 한편, SPORTIF V에서는 와파린군이 1.2%, ximelagatran군은 1.6%였다(P=0.13).
이 2개 시험의 intention-to-treat 분석 결과를 추가하면 와파린과 ximelagatran의 효과는 동등한 것으로 나타났다(P=0.94, 그림2).
중증의 출혈 발생률은 와파린군, ximelagatran군에서 유의차는 없었지만, 잇몸 출혈 등 경도의 출혈을 포함시키면 ximelagatran군쪽이 유의하게 적었다.
또, ximelagatran군에서는 알라닌아미노트란스퍼레이스(ALT)가 상승했지만 그 대부분은 투여시작 후 6개월 이내였다.
부장은 “16명의 참가대상자수만으로는 똑부러지게 말할 수는 없지만 경과 도중 다행히 뇌경색의 발병은 없었으며, ximelagatran에서 ALT가 3배 이상 상승한 경우에는 투여를 중지하는 것으로 했지만, 8례 중 중단을 한 경우는 없었다”고 말한다.
부장은 “와파린을 ximelagatran로 교체하면 첫 6개월간만 ALT의 체크를 위해 채혈하면 되기때문에 환자가 느끼즌 장점은 매우 크다”고 말한다.
ESTEEM 시험 결과 심근경색 후에도 유효
최근 ESTEEM(Efficacy and safety of the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran in patients with recent myocardial damage) 시험에서 심근경색 후의 동맥혈전 위험이 높은 환자에게도 ximelagatran가 효과적인 것으로 나타났다.
Ximelagatran의 용량을 24, 36, 48, 60mg의 4단계로 설정하여 각각 1일 2회 투여하여 효과를 검토한 결과, 1차 평가항목인 ‘사망＋심근경색＋중증 허혈의 재발’의 발생률은 ximelagatran 4개군을 포함한 복합군 쪽이 아스피린을 단독 투여하는 플라시보군 보다 유의하게 낮았다(P=0.036, 그림3).
Ximelagatran군 사이에는 효과에 큰 차이는 없었지만 대출혈은 ximelagatran 용량 의존성으로 증가하는 경향이 나타났다.
코레츠네 부장은 이 시험에 대해 “SPORTIF의 결과는 어느정도 예상됐었지만, 병태가 다른 ESTEEM의 결과는 예상외의 성적으로 새로운 발견이라고 평가할만하다. 기존에 와파린을 반드시 적용하지 않았던 영역에도 효과가 있다는 사실은 약제로서의 작용범위 확대를 시사한다고 볼 수 있다”며 향후 실시 예정인 ESTEEM II에 주목하고 있다.