아스피린 투여량 문제
잘 알려져 있다시피 혈소판은 혈관벽이 손상되면 손상부위에 모여 일차 지혈에 관여한다. 아스피린은 혈소판 속의 시클로옥시게나제의 세린기(基)를 아세틸화하여 활성을 억제함으로써 아라키돈산 캐스캐이드를 억제하고, 강력한 혈소판활성화 물질인 트롬복산A2의 생성을 억제한다.
아스피린은 이러한 기전을 갖고 있는데, 현재 아스피린 투여량은 ACC/AHA의 급성심근경색 가이드라인(1999년)에서는 1일 160~325mg, 불안정 협심증과 비ST상승 심근경색 가이드라인(2000년)에서는 첫회 162~325mg, 퇴원 후 1일 75~325mg이라고 밝히고 있다. 일본의 「심근경색 2차 례방에 관한 가이드라인」(2000년)에서는 1일 50~100mg으로 정하고 발병 직후에는 이보다 2~3배 많은 양을 첫회 투여하도록 권장하고 있다.
모토미야 부원장은 『아스피린은 이론적으로는 매일 복용할 필요는 없다』고 지적한다. 아스피린에 의해 시클로옥시게나제가 억제되면 핵이 없는 혈소판은 새로운 시클로옥시게나제를 생산할 수 없게 된다.
그리고 아스피린 자체의 혈중농도는 신속하게 저하하지만, 한 번 아스피린을 투여받으면 그 억제 효과는 혈소판 수명인 7~9일 동안 지속하게 된다. 따라서 3~4일마다 투여해도 충분히 효과를 얻을 수 있다. 다만 현실적으로 매일 또는 격일로 복용하도록 하는 것은 복약 순응도를 유지하는 목적과 신생 혈소판에 대응하기 위해서다.
아스피린의 유효성은 Antiplatelet Trialists'' Collaboration의 1994년 보고를 통해 확립되었다고 할 수 있다.
90년까지 입수된 항혈소판제(주로 아스피린)의 장기효과를 본 145건의 무작위 치험과 동일한 29건의 시험을 메타분석한 결과를 보면, 급성 심근경색의 심사고 발생률은 복용군이 10%인데 반해 대조군은 14%, 마찬가지로 진구성 심근경색의 경우 복용군이 13%인데 반해 대조군이 17%로 모두 복용군에서 심사고 발생률이 유의하게 낮은 것으로 나타났다.
그러나 적정 투여량을 어떻게 정할 것인지는 아직 일치된 견해가 얻어지지 않고 있다. 그 이유 중 하나가 이른바 「아스피린 딜레마」라는 현상이다. 또한 아스피린이 혈소판 뿐만 아니라 혈관벽에도 작용하여 프로스타사이클린의 생성도 동시에 억제시키기때문이라는 사실이 잘 알려져 있다. 최근 Antithrombotic Trialists'''''''' Collaboration의 메타분석에 의해 아스피린 고용량군(500~1,500mg), 중용량군(160~325mg), 저용량군(75~150mg) 가운데, 위험 감소율은 각각 19%, 28%, 22%로 160~325mg 중용량군이 가장 우수하는 것으로 나타남에 따라 아스피린 투여량에 이른바 「J커브 현상」이 있는 것으로 시사되었다.
메타분석결과 75~150mg 유효성 시사
최근들어서는 Antithrombotic Trialists'' Collaboration에 의한 새로운 메타분석의 결과가 보고되었다(BMJ 2002:324:71-84). 이번 보고에서는 1997년 9월까지 분석할 수 있었던 287건의 무작위화 시험에서 항혈소판 요법을 받은 환자와 대조군 13만 5,000명, 그리고 이와는 다른 처방의 항혈소판 요법을 받은 7만 7,000명이 분석 대상이 되었다.
이번 메타분석에서도 급성 심근경색, 진구성 심근경색을 비롯하여 진구성 뇌졸중 및 일과성 뇌허혈, 다른 심혈관계 고위험군 전체에 항혈소판 요법이 유의하게 효과적인 것으로 나타나 급성 뇌졸중에서도 유의하지는 않지만 유효하다는 사실이 밝혀졌다(그림1, 그림2).
195건의 스터디 분석 전체를 통해 나타난 혈관 이벤트 발생률은, 항혈소판제 투여군이 7만 1,912례 중 10.7%, 컨트롤군이 7만 2,139례 중 13.2%였다.
주목되는 것은 아스피린 단독 투여군의 분석 결과로, 위험 감소율은 하루에 500~1,500mg군 19%, 160~325mg군에서 26%, 75~150mg군에서 32%, 75mg이하의 군에서 13%로 나타나 75~150mg군에서 가장 좋은 성적이 나타난 점이다.
말하자면 방금 전에 설명한 J커브가 저용량 쪽으로 이동한 형태이며, 고용량군과 중용량군이 모두 1 만례대인데 반해 75~150mg군은 3,000례대이지만, 연구팀은 1일 75~150mg의 저용량 아스피린을 장기 투여하는 것이 효과적이라는 것이다. 다만 급성기에는 첫회 투여량으로 적어도 150mg가 필요하다고 설명하고 있다. 또 1일 75mg 이하의 군은 1,800례대의 분석이고, 효과 여부는 아직 알 수 없다고 말하고 있다.
메타분석에서는 디피리다몰, 티클로피딘, 클로피도그렐 등의 아스피린과는 작용 기전이 다른 항혈소판제의 효과를 아스피린과 비교했다. 혈관 이벤트 발생률은 디피리다몰군(1,783례)이 16.7%인데 반해 아스피린군(1,775례)은 16.5%, 티클로피딘군(1,884례)이 21.1%인데 반해 아스피린군(1,907례) 이23.3%, 클로피도그렐군(9,599례)이 10.1%인데 반해 아스피린군(9,586례)이 11.1%였다.
또한 아스피린에 다른 항혈소판제를 병용할 경우와 아스피린 단독의 효과를 비교한 분석 결과에서 혈관 이벤트 발생률은 아스피린＋디피리다몰군(5,198례)이 11.8%인데 반해 아스피린군(5,206례)은 12.4%, 아스피린＋티클로피딘군(546례)이 4.8%인데 반해 아스피린군(557례)은 5.9%, 아스피린＋GP IIb/IIIa 수용체 저해제군(1만 3,541례)이 9.9%인데 반해 아스피린군(1만 3,591례)이 11.8%로 모두 병용군에서 약간 우세했다. 연구팀은 『아스피린에 다른 항혈소판제를 추가하면 부가적 효과를 기대할 수 있다고 생각되지만 좀더 연구가 필요한 부분』이라고 말하고 있다.
ACC/AHA의 급성관증후군 진료 가이드라인 개정, GPIIb/IIIa수용체 저해제 취급 초점
항혈소판제를 둘러싼 또다른 최근의 화제는 ACC/AHA가 금년 3월에 급성관증후군으로 총칭되고 있는 불안정 협심증과 비ST상승 심근경색의 진료 가이드라인의 개정을 발표한 사실이다.
지난번 가이드라인은 2000년 9월에 제정됐음을 고려할 때 이례적으로 빠른 개정이라고 할 수 있다.
개정된 가이드라인의 가장 큰 핵심은 GP IIb/IIIa 수용체 저해제의 취급이다. 구 가이드라인에서는 클래스 I(처방이나 치료가 유익한 것으로 확립돼 있음)에 속한 「GP IIb/ IIIa 수용체 저해제를 허혈상태가 계속되는 환자나 고위험 상태가 지속되는 환자, PCI가 예정된 환자에게 투여해야(에비던스 레벨 A)」한다는 기재가 없어지고 그 대신에 「GP IIb/IIIa 수용체 저해제는 아스피린과 헤파린에 추가로 PCI가 예정된 환자에게 PCI 직전에 투여해야(에비젠스레벨 A)」한다고 바뀐 부분이다.
또한 『eptifibatide 또는 tirofiban은 PCI 등의 침습적 치료가 예정돼 있지 않지만 허혈이나 트로포닌수치가 계속 상승하고 있는 환자에게 아스피린, 헤파린에 추가하여 처방해도 좋다(에비던스 레벨 A)」라는 기술은 클래스 I~클래스 IIa(그 에비던스 혹은 의견의 유용성이 인정되고 있다)와 한단계 낮은 권장 레벨이 되어 「PCI가 예정돼 있지 않은 환자에 대한 abciximab의 투여」는 클래스 III(그 처방 또는 치료의 유용성은 인정되지 않고 경우에 따라서는 유해)가 되었다(에비던스 레벨 A).
GP IIb/IIIa 수용체 저해제 중 abciximab는 수용체의 Fab fragment에 결합하는 단클론 항체이고, eptifibatide와 tirofiban는 수용체 기능을 경합적으로 저해하는 펩티드/비펩티드 합성 저해제다.
개정판에서는 GP IIb/IIIa 수용체 저해제 중에서도 특히 단클론 항체의 적응이 엄격하게 한저돼 있다.
개정판에서는 티클로피딘과 클로피도그렐에 관한 기재도 바뀌었다. 구 가이드라인에서 권고된 아스피린 부적응 환자에게는 「클로피도그렐 또는 티클로피딘을 투여해야 한다」(클래스 I, 에비젠스레벨 B)는 「클로피도그렐을 투여해야한다」(클래스 I, 에비젠스레벨 A)가 되었다.
게다가 클로피도그렐은 PCI 실시예정 여부에 상관없이 아스피린과 병용하여 적어도 1개월, 출혈 위험이 적은 경우는 9개월 동안 투여해야 한다고 권고하고 있다(클래스I, 에비던스 레벨 A~B).
전체적으로 급성관증후군에 대한 항혈전요법의 효과는 이번 개정판에서도 명확히 나타나 있다. 특히 아스피린과 항응고제인 헤파린(비분획 헤파린 및 저분자 헤파린)의 병용으로 뛰어난 성적을 얻을 수 있다고 말한다.
아스피린 투여량은 개정판에서도 구 가이드라인의 권고와 동일한 부분이 있다. 첫회는 162~325mg를 씹어서 복용하고, 퇴원 후는 1일 75~325mg을 복용하도록 한 것이다.
임상 도입 기다려지는 클로피도그렐, GPIIb/IIIa수용체 저해약, 저분자 헤파린
모토미야 부원장은 전술한 ACC/AHA 가이드라인의 개정에 대해서 「GP IIb/IIIa수용체저해제는 혈소판 활성화의 최종 공통경로에 작용하는 최강의 항혈소판약이라고 말하고, 특히 단클론 항체인 abciximab는, GP IIb/IIIa수용체와 강력하게 결합하기 때문에 항체의 혈중농도가 내려간 후에도 효과가 지속된다.
따라서 한 번 출혈 사고가 일어나면 혈소판 수혈이 필요하기 때문에 취급이 매우 어려운 약제라고 할 수 있다. 이번 가이드라인의 개정은 최근 2년동안 이러한 약제의 특성 차이가 밝혀져 그 개념이 바뀐 사실이 반영된 결과라고 생각된다』고 말한다.
게다가 PCI 자체의 발전도 이러한 약제의 평가의 변천과 밀접한 관련이 있다고 부원장은 지적한다. 대부분 풍선을 많이 이용했던 초기에는 GPIIb/IIIa 수용체에 대한 단클론 항체의 평가는 대개 일치했던 반면 펩티드/비펩티드계 저해제는 반드시 일치한 성적이 얻어지지 않았다. 그러나 스텐트가 등장하면서 tirofiban와 eptifibatide의 유효성에 일치한 결과를 얻을 수 있게 되었다고 한다.
클로피도그렐의 평가는 1998년 말부터 2000년에 걸쳐 실시된 CURE(클로피도그렐 in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) study나 PCI-CURE study에서 나타난 유효성에 근거하고 있다.
티클로피딘은 최근, 혈전성 혈소판성 자반증, 과립구감소, 간장해 등의 중증 부작용을 동반하는 경우가 있는 것으로 밝혀져 사용상 주의점으로 「투여시작 후 2개월 동안은 원칙직으로 1회 2주간분을 처방하고 정기적인 혈액검사를 해야 한다」는 사항이 추가 기재되었다.
이러한 배경에서 볼 때 부작용이 더 적은 클로피도그렐을 임상에 도입하는 것이 바람직하다고 생각된다.
아스피린 소량투여 경향
심혈관질환의 급성기, 만성기, 재발 예방에 가장 중요한 아스피린은, 전세계적으로 적게 투여하는 소량화 경향이 나타나고 있다고 이시카와 교수는 지적한다.
1980년대에 실시된 대표적인 3건의 대규모 임상시험인 PARIS(Persantine-Aspirin Reinfarction Study) I, II와 Canadian Multicenter Trial에서는, 1일 1g 전후의 아스피린이 이용됐다. 그러나 이와는 대조적으로1987년에 독일의 코투버스 지방에서 실시된 시험에서는 이 지방의 심근경색 환자 701례를 아스피린 1일 30mg군, 60mg군, 1,000mg군 등 3개군으로 나누어 약 3년간 경과 관찰한 결과, 30mg군에서 가장 좋은 결과를 얻을 수 있어 심이벤트가 59%감소했다고 보고됐다.
교수는 『당시 우리도 아스피린의 적정투여량에 대해서 다양하게 모색했지만, 이 Cottbus Country Trial에서 30mg군에서 좋은 성적이 나온 사실에 주목하고, 그렇다면 1일 50mg에서도 충분히 좋은 결과를 얻을 수 있을 것으로 생각했다』고 설명한다.
교수는 1991년 경부터 86년 이후에 자신의 순환기과를 찾은 진구성 심근경색 환자를 대상으로, 아스피린 투여량을 1일 50mg으로 심이벤트 예방 효과를 아스피린 단독의 경우와 다른 항혈소판제를 병용 할 경우로 비교 검토하는 시도에 착수했다.
심근경색 재발 예방에 아스피린 50mg＋티클로피딘 200mg 가장 유효
1994년 6월까지의 집계 결과에서는, 분석 대상 환자 1,083례 중 심이벤트(치사성·비치사성 심근경색의 재발, 만성 심부전에 의한 사망, 심혈관에 기인하는 돌연사 및 악성종양, 신부전 등의 비심혈관사) 발생률은 항혈소판제 비투여군 465례 중 7.3%, 아스피린 50mg＋디피리다몰 150mg병용군 584례 중 1.8%, 아스피린 50mg＋티클로피딘 200mg병용군 253례 중 2.0%, 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘의 단독 투여군 252례 중 4.8%에서 아스피린과 다른 항혈소판제 병용군에서 가장 양호한 성적을 얻을 수 있었다. 이러한 환자 데이터는 각각 급성 심근경색 발병 후 8일째부터 약 1년에 걸쳐서 경과 관찰된 것이다.
이시카와 교수는 이후에도 상기한 내용과 동일 조건으로 분석을 계속하여 1999년까지 4,743례의 검토 증례를 대상으로 최신의 데이터를 발표했다. 이 중 심이벤트 발생률은 항혈소판제 비투여군 1,900례 중 4.7%(89례), 아스피린＋디피리다몰군 587례 중 2.9%(17례), 아스피린＋티클로피딘군 1,338례중 1.3%(18례), 아스피린 단독 투여군 918례 중 2.2%(20례)로, 아스피린과 티클로피딘을 병용한 군에서 가장 좋은 결과를 얻을 수 있었다.
교수는 『아스피린의 심혈관사고 예방 효과는 용량 의존성으로 변화하는 경우는 없지만 소화기 증상이나 출혈성 합병증 등의 부작용은 용량 의존성을 보이는 연구도 있다. 따라서 부작용이 적은 저용량을 모색하는 것은 타당성이 있다. 앞으로 1일 50mg보다 적은 양이 더 효과적인지는 좀더 연구해야 할 부분』이라고 설명한다.