이와 관련하여 신동맥협착병변과 관련한 대규모 임상시험의 동향은 일본 토호쿠대학 이토 사다요시 교수에게, 당뇨병성 신부전의 약물요법에 관해서 시가의과대학 내과 하네다 마사카즈 교수에게 알아본다.
신기능장애는 심혈관질환의 독립한 위험인자
지속적인 고혈압이 신기능 장애의 주요 인자라는 사실은 잘 알려져 있다. 또 신기능의 저하가 생명예후에 중대한 위협을 초래한다는 사실도 과거의 일부 보고에서 밝혀졌다.
고전적인 보고 중 하나로 고혈압증 환자 1만 940명을 8년간 추적조사한 Shulman 등의 Hypertension Detection and Follow-up Program을 들 수 있다. 여기에서는 혈청 크레아티닌 수치가 1.7mg/dL이상인 환자의 사망률은 그 이하인 환자에 비해 약 3배에 이르는 것으로 1989년에 밝혀졌었다.
최근 스페인의 Ruilope 등이 HOT(Hypertension Optimal Treatment)연구를 신기능의 관점에서 재분석한 결과를 보고했다(J Am Soc Nephrol 12, 2001). HOT연구는 중국을 포함한 20개국의 고혈압증환자를 대상으로 주요 심혈관 이벤트 발생률과 강압요법의 관련을 관찰한 유명한 대규모 임상시험이다(Lancet 351, 1998).
이에 따르면 혈청 크레아티닌 수치 1.5mg/dL이상인 군(470명)은 1.5mg/dL미만인 군(1만 8,127명)보다 진구성 심근경색이나 뇌졸중, 관상동맥질환의 이환율이 높고 당뇨병의 빈도도 높았지만 양쪽의 혈압치에는 유의차는 나타나지 않았다.
또 혈청 크레아티닌 수치가 1.5mg/dL이상인 군에서는 심혈관사고의 발생, 심혈관질환에 의한 사망, 전체 사망 모두 유의하게 확률이 높아지고 있으며, 신기능 장애가 혈압과는 관계없이 심혈관질환의 독립적인 중대 위험인자로 밝혀졌다.
최근 일본 토호쿠대학 내분비내과 이토 사다요시 교수는 고령화와 당뇨병환자의 증가에 따라 죽상동맥경화증으로 인해 발생하는 신혈관병변도 증가할 것으로 예상된다면서 『신장의 세소 동맥병변을 주체로 한 신경화증은 고혈압이 장기간 계속돼 발병한다. 그러나 최근 ACE억제제나 AII수용체 길항제(ARB)가 범용되면서 혈압관리도 이전보다 쉬워져 신혈관 병변의 존재를 의심하는 기회는 오히려 줄어들고 있다. 그러나 실제로는 신경화증으로 진단되면 다양한 병태가 포함돼 있음을 발견하게 된다. 개중에는 양측 신동맥 협착으로 인해 투석하게 된 예도 있다』고 지적한다.
신혈관병변의 존재를 의심하는 기회는 감소해
죽상동맥경화증으로 인해 발생하는 신동맥협착은 신장의 주간(主幹)동맥의 기시부(起始部)에 호발하는 것으로 알려져 있으며 신기능장애가 심하지 않아도 일어날 수 있다.
또 신경화증뿐만 아니라 당뇨병성 신부전, 만성사구체신염 등 다양한 신질환에 합병될 수 있다.
그리고 신동맥협착이 있으면 방사구체 장치가 지나치게 형성되고 수입세동맥에 존재하는 레닌 과립세포가 증식하여 레닌 분비가 일단 항진하는 것으로 알려져 있으나 신기능이 급속하게 낮아질 가능성이 높다.
신동맥협착 자체도 진행성일 가능성이 있기때문에 심혈관 이벤트를 일으키기 쉽고 컨트롤이 어려워진다.
서구의 역학적 연구에서는 1991년에 Sawicki 등이 부검사례 5,194건 중 50% 이상의 신동맥협착이 4.3% 나타났다고 보고했다. 2형 당뇨병 합병례에서는 8.3%의 빈도를 보였다고 한다.
최근의 보고에서는 MacDowell 등이 고령 심부전환자의 34%에 신동맥협착을 나타냈다고 보고했으며 또 Courreges 등은 당뇨병에 고혈압을 합병하는 경우 신동맥협착은 약 20%에 달하며 또 신기능장애나 다른 대혈관 병변이 있는 경우는 50% 전후에 신동맥협착이 나타난다고 보고있다.
안지오텐신계 억제제의 至適도스 확보위해 신혈관 병변에 주의
ACE억제제나 안지오텐신 수용체 억제제(ARB)는 신장의 수출세동맥을 확장시켜 사구체 고혈압을 낮추고 신장을 보호하는 것으로 알려져 있다.
그러나 신장 주간동맥에 협착이 있으면 안지오텐신계 억제제를 투여해도 혈류가 증가하지 않기 때문에 GFR의 저하와 혈청 크레아티닌이 상승되어 신기능을 급속하게 악화시킨다.
안지오텐신계 억제제를 이용하여 혈청 크레아티닌 수치가 지속적으로 상승하는 요인으로는 양쪽 또는 한쪽 신장에서 나타나는 신동맥협착 외에 신정맥병변, 요로협착, NSAID의 사용 등 몇가지 사항을 고려할 수 있다.
이토 교수는 그러나 『신동맥협착이 신부전의 원인이 될 수 있다는 점과 생명예후에 중대한 영향을 미칠 수 있다는 사실은 별로 주목을 끌지 못했다. 그러나 심부전 등의 치료 중에 혈청 크레아티닌이 상승하는 경우에는 먼저 신동맥 협착의 유무를 조사해야 한다』고 강조한다.
ACE억제제 또는 ARB의 강압효과는 느려 4주 정도 후에나 효과가 나타난다. 하지만 투여 후 2~3일째 급격하게 혈압이 정상화되는 경우도 있어 이러한 경우 신동맥의 협착을 의심해 볼 필요가 있다고 한다.
신동맥 협착이 있다면 앞서 설명한 것처럼 레닌 안지오텐신계가 항진하는데 안지오텐신계 억제제에 의해 그 작용이 봉쇄되면 혈압은 급격하게 낮아진다.
동맥경화성 신동맥협착의 치료로서 경피적 혈행재건술(percutaneaus transluminal renal angioplasty;PTRA)이 좋은지 약물요법이 좋은지는 결론이 나지 않은 상태다.
서구에서 실시된 최근의 전향적 비교시험에서는 PTRA에 의해 강압제의 수를 다소 줄일 수 있지만 신기능이나 혈압치에 유의차는 나타나지 않았다고 보고됐다.
인터벤션은 말할 필요도 없이 위험보다 이익이 큰 경우에만 실시해야 한다. 신동맥의 협착이 의심되는 환자에 PTRA를 실시해야 하는지에 대한 진료지침이 Poluin 등에 의해 밝혀졌으며 난치성 고혈압, 급격하게 우심부전을 일으키는 경우, 신기능장애가 진행성인 경우에 안지오텐신계 억제제를 사용한다.
그리고 혈청 크레아티닌 수치가 상승하는 경우, 캡토프릴 부하 후의 심바스타틴으로 신동맥의 협착이 편측성(片側性)으로 확인된 경우가 PTRA의 적응이 되는 것으로 알려져 있으나(그림1) 확정적이지는 않다.
대규모 임상시험에서 입증
최근 2형당뇨병 및 신부전에 대해 ARB의 유효성을 검증하는 3건의 플라세보 대조 다시설 무작위 이중맹검시험인 RENAAL(Reduction of endpoints in NIDDM with angiotensin II antagonist losartan), IRMA2(Irbesartan in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria study), IDNT(Irbesartan diabetic nephropathy trial)의 결과가 잇달아 보고됐다.
이들 시험은 모두 2형당뇨병성 신부전에 대한 ARB의 유효성을 보여주고 있다.
3건의 스터디 결과는 2001년 9월의 The New England Journal of Medicine 지상에 동시 게재된 바 있다. 여기에서는 IRMA2와 IDNT에 대해 알아본다.
IRMA2는 ARB 투여량에 의존해 당뇨병성 신부전 발병 억제/IDNT는 Ca길항제와 ARB의 신부전 진행억제 효과 비교
IRMA 2는 고혈압을 동반하는 미량 알부민뇨를 보이는 제2기(신부전 초기) 2형 당뇨병(수축기혈압＞135mmHg, 확장기혈압＞85mmHg) 590명(30~70세)을 irbesartan 1일 150mg군(195명), 300mg군(194명) 및 플라세보군(201명)으로 무작위로 나누고 2년간(중앙치) 추적하여 irbesartan의 신장 보호 작용을 검토한 시험이다.
서구 96개 병원에서 실시되었다. 1차 엔드포인트는 당뇨병성 신부전 제3기-A(현성 신부전 전기)에의 진행이었다.
결과는 irbesartan의 투여량에 의존하여 당뇨병성 신부전 2기에서 3기로의 진행이 억제되는 한편 irbesartan 300mg에서는 유의한 억제 효과가 나타났다(그림2).
또 2차 엔드포인트로 설정된 요알부민 배설의 저하율은 플라세보군이 2%인데 반해 irbesartan 150mg군에서는 24%, 300mg군에서는 38%로 실약군에서 유의하게 크게 나타났다.
한편 정상 알부민뇨 회복률도 플라세보군에서는 21%인데 반해 irbesartan 150mg군에서 24%, 300mg군에서 34%로 실약군에서 높았다.
한편 2년간의 혈압치 저하율은 3군간에 유의차가 없는 것으로 나타나 irbesartan을 이용한 이같은 결과는 강압 효과와는 독립적으로 신장을 보호하는 것으로 나타났다.
irbesartan를 이용한 또다른 연구 중에는 IDNT 연구도 있다. 하네다 교수는 이 연구에 대해 『Ca길항제와 비교했다는 점에서 매우 중요한 시험』이라고 지적하고 있다.
이 연구는 고혈압을 동반하는 2형 당뇨병의 현성 신부전 환자 1,715명(30~70세)을 irbesartan군(579명), 암로디핀군(567명), 플라세보군(569명)의 3개군으로 무작위로 나누고 평균 2.6년간 추적하여 강압 효과와는 독립한 신부전 진전 억제 효과가 나타나는지 여부를 검토한 시험이다.
1차 엔드포인트는 「혈청 크레아치닌치의 배증(倍增)＋ESRD 발병＋전체사망」. 베이스라인의 혈압치는 수축기＞135mmHg, 확장기＞85mmHg 이상이고 혈청 크레아치닌 수치는 1.0~3.0mg/dL이었다.
결과적으로 irbesartan군은 1차 엔드포인트에 도달하는 빈도를 플라세보군보다 20%(P=0.02), 암로디핀군보다 23% 유의하게 감소시킨 것으로 나타났다(P=0.006).
그러나 암로디핀군과 플라세보군 사이에 유의차는 나타나지 않았다(그림3).
또, 혈청 크레아티닌이 2배로 증가할 위험은 irbesartan군에서 플라세보군에 비해 33%(P=0.003), 암로디핀군에 비해 37%나 유의하게 저하했지만(P＜0.001), 암로디핀군 대 플라세보군 사이에 유의차는 없었다.
다만 전체 사망과 말기 신부전 발병 위험의 감소율에서는 3개군 사이에 유의차가 없었으며 2차 엔드포인트인 「심혈관사＋비치사적 심근경색의 발병＋입원이 필요한 심부전의 발병＋뇌혈관 이벤트에 의한 신경장애＋하지 절단」의 위험 저하율에 3개군간의 유의차는 없었다.
경과 도중 혈압 개선은 IRMA 2처럼 각 군 사이에 유의차가 없었다는 점에서 irbesartan에 의한 효과는 강압 효과와 독립적인 것으로 볼 수 있다.
신기능 장애에 Ca길항제를 어떻게 사용할까
한편 지난 번 미국당뇨병학회가 발표한 2002년도 권고에 의하면 당뇨병의 강압목표는 1형, 2형을 불문하고 130/80mmHg로 정하고 있다.
그리고 ACE억제제, ARB, 이뇨제, β차단체를 최초로 선택해야할 약제로 발표했는데 Ca길항제는 제외됐다.
하네다 교수는 이 점에 대해 『제1선택은 ACE억제제나 ARB를, 다음에 병용할 것은 이뇨제나 β차단제가 될 것이다.
제1선택군에 Ca길항제가 들어가 있지 않은 점이 주목되지만 역시 혈압을 제대로 내리는 것이 기본적으로 중요하므로 현재 가장 강력한 강압제는 Ca길항제이기때문에 제1선택제로 혈압이 내려가지 않을 경우에는 Ca길항제를 이용하는 것이 타당하다.
실제로 RENAAL에서도 during study 결과 플라세보 및 로사탄군의 약 80%에 Ca길항제가 병용되고 있는데 이뇨제 병용 다음으로 많았다』고 이야기하고 있다.
한편 Ca길항제의 신장 보호 작용의 유무에 대해 하네다 교수는 『Ca길항제에 신장 보호 작용이 없다는 말이 아니라 혈압을 제대로 억제시키는 조건부로 신장 보호 작용이 있다는 것이다. 물론 여기서 말하는 신장 보호 작용은 안지오텐신II 억제제에서 지적되고 있는 약제로서의 신장보호 작용이 아니라 혈압의 강압에 따른 신장 보호 작용』이라고 지적한다.
Ca길항제는 주로 수입세동맥을 확장시키기위해 단순히 말하면 사구체 내압을 오히려 상승시키는 방향으로 작용한다. 이 때문에 전신 혈압의 관리가 충분하지 않으면 Ca길항제에 의해 사구체 내압은 오히려 상승하게 된다.
신장기능 악화막는 새로운 시도
하네다 교수는 당뇨병성 신부전이 증가하는 이유에 대해 혈당치나 혈압치를 모두 단제(單劑)로 컨트롤하기 어렵기 때문이라고 말한다.
이 점과 관련하여 현재 주목되고 있는 약제 중 하나가 프로테인키나제 C-β(PKC-β) 억제제다.
당뇨병에서 가장 문제가 되는 혈관 합병증의 한 요인으로서 표적혈관에서의 세포내 포도당 대사이상이 중시되고 있다. 그 중 하나로 해당계(解糖系) 측부로(側部路)의 일종인 디아실글리코셀룰로스(DAG) 생산 경로의 항진을 들 수 있다.
고혈당으로 인해 이 경로가 항진되면 세포 내의 PKC가 활성화되어 사구체 메산기움세포의 세포외 매트릭스 생산이 항진하는 것으로 밝혀져 있다.
하네다 교수는 『간단히 말하면 이것이 신부전의 본체인데, 그 경로를 막을 수 있다면 혈당 자체를 낮추는 전략과는 완전히 다른 방법으로 신부전을 예방할 수 있다』고 말한다.
실제로 동물 모델에서는 PKC-β억제제가 효과적으로 밝혀졌다. 하네다 교수팀이 2형 당뇨병의 모델 동물로 알려진 db/db마우스에 PKC-β억제제를 장기 투여하여 효과를 검토한 결과, 사구체 메산기움 영역의 확대가 유의하게 억제되었다.
이미 미국에서는 PKC-β억제제에 의한 당뇨병성 망막증과 신경장애를 대상으로 한 임상시험이 진행 중이다. 당뇨병성 신부전에 대해서는 아직 임상시험이 실시되지 않고 있지만 앞으로의 동향이 주목된다.
한편 ACE억제제와 ARB의 병용요법의 시도 역시 최근의 새로운 치료법 중 하나라고 할 수 있다.
이 방면에서는 이미 2형 당뇨병을 합병해 미량 알부민뇨가 나타나는 고혈압 환자를 대상으로 한 CALM(the Candesartan And Lisinopril Microalbuminuria) 연구(BKJ 321, 2000) 등의 임상시험 보고도 일부 보고되고 있다. CAML은 소규모 연구이지만 칸데살탄과 리시노프릴의 병용으로 알부민뇨가 좀더 효율적으로 감소하는 것으로 나타났다. 하네다 교수는 『향후 이러한 병용요법도 유망하다고 생각되지만 좀 더 증거를 확보해 나가는 것이 당면과제』라고 말한다.