만성심부전/경증~중증에 효과적 에비던스 나올 것
서구의 복수 스터디에서 β차단제 유효성 증명
음성변력(陰性變力)작용을 갖고 있는 β차단제는 진행성 심부전의 좌심실 수축기능을 더욱 악화시킨다고 하여 과거에는 심부전에 금기였다.
그러나, 장기적으로는 심기능을 개선시키고, 산소 소비량을 증가시키지 않으면서 심근 수축기능을 높이는 것으로 밝혀졌다.
최근에는 MDC(Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy Trial), CIBIS(Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study) I 및 II, USCP(US Carvedilol Program), MERIT-HF(Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Heart Failure) 등의 대규모 시험에서 그 유효성이 잇따라 보고됐다.
1993년에 보고된 MDC에서는 NYHA (뉴욕심장협회)분류 II~III도의 심부전 383례에 메토프로롤을 12개월 투여하자 전체 사망률과 심장이식을 포함한 종합 리스크를 34% 낮춘 것으로 나타났다(P=0.058).
94년에 보고된 CIBIS I에서는 NYHA III~IV도의 만성 심부전 641례에 비소프로롤을 평균 1.9년 투여하자 전체 사망이 20% 줄어들었으나 플라세보와 유의차는 얻을 수 없었다.
그러나, 동일한 프로토콜로 2,647례를 대상으로 실시된 CIBIS II에서는 플라세보와 분명한 유의차를 얻을 수 있었다.
현재는 99년에 보고된 CIBIS II의 결과가 신뢰성이 높은 것으로 알려져 있다.
같은 해인 1999년에 발표된 MERIT-HF 역시 NYHA II~IV도의 만성심부전 3,991례를 대상으로 메토프로롤 서방제를 평균 1년간 투여하자 전체 사망을 포함한 종합 리스크가 34% 감소하고 유의차가 있다고 보고됐다.
96년 보고된 USCP는 MOCHA( Multicenter Oral Carvedilol Heart failure Assessment) 등 카베딜롤을 이용한 4건의 스터디를 합쳐 경증~중증을 포함시킨 1,094례의 만성심부전을 6~12개월간 추적한 것으로 종합 리스크가 65% 감소됐다.
또한 2000년 8월 유럽심장병학회에서 NYHA IV도, LVEF(좌실구출률) 25% 이하의 중증 심부전만을 대상으로 한 COPERNICUS(Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival) trial의 최종 결과도 보고되었다.
2,289례를 카베딜롤 최대 25mg b.i.d.(1일 2회) 투여군과 플라세보군으로 무작위 분류하여 3년간 추적한 이 스터디에서 1차 엔드포인트인 모든 원인에 의한 사망이 카베딜롤 투여군에서 허혈성, 비허혈성을 불문하고 35% 저하했다.
이 결과에서 볼 때 중증 심부전 환자 1,000례를 3년간 카베딜롤로 치료하면 200례를 구명할 수 있다는 계산이 나온다.
호리 교수는 『HFSA(Heart Failure Society of America)는 지금까지 NYHA II~III도, LVEF 40%이하라는 안정된 심부전환자에서 ACE저해제, 이뇨제, 디기탈리스를 포함하는 표준 치료를 받고 있는 환자에게는 β차단제를 적극적으로 사용해야 한다고 권고하고 있다. 이번에 COPERNICUS의 최종 보고가 나옴으로써 이 권고는 중증도가 더 높은 환자로 확대될 것』라고 이야기한다.
한편 이렇게 만성심부전에 미치는 β차단제의 유효성을 보여주는 데이터는 지금까지 서구에서 발표된 것뿐이었지만, 최근 일본에서도 다시설 임상시험 MUCHA(Multicenter Carvedilol Heart failure dose Asessment) study가 실시되어 2000년 10월 일본 심부전 학회에서 처음 보고되었다.
| 그림1. MUCHA-투여스케줄 |
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| 그림2. MUCHA study에서 나타난 전체 사망 또는 전체 심혈과계로 인한 입원 |
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저용량부터 시작해 좋은 결과
MUCHA study의 대상은 NYHA IIm~III도, LVEF 40%이하인 20~79세의 허혈성 및 비허혈성 만성심부전 환자. 카베딜롤 1.25mg b.i.d.와 2.5mg b.i.d.의 경구투여에서 내약성이 나타난 173례를 2.5mg b.i.d.를 유지하는 저용량군, 2.5mg b.i.d.를 2~4주동안 10mg b.i.d. 까지 점차 증량시킨 다음 10mg b.i.d를 유지시킨 고용량군 및 플라세보군 등 3개군을 2:1:1의 비율로 무작위로 분류하여 8~14개월 동안 추적했다(그림1).
사망 또는 심혈관계 원인으로 인한 입원을 이벤트 비발현율에서 보면, 카베딜롤 고용량군에서 80%, 저용량군에서는 70%로 이벤트가 뚜렷하게 감소했다(그림2). 또 LVEF도 저용량군에서 8.7%, 고용량군에서 13.2% 증가해 플라세보의 6.6%에 비해 고용량군이 용량의존적으로 개선된 것으로 나타났다.
MUCHA study는 1996년에 보고된 MOCHA study와 유사한 것으로 알려져 있다.
대상환자의 평균연령은 모두 60세. MOCHA study는 NYHA II도보다 III도가 많고, 사례수는 적지만 IV도까지 포함시켰기때문에 MUCHA study보다 중증례가 많다. 또 대상도 345례로 MUCHA의 173례에 비해 많다.
한편 허혈성 심부전이 일본에서는 27%였으나 약 반수를 차지하는 등의 차이는 있다. 하지만 MOCHA study에서는 카베딜롤 6.25 mg b.i.d. 군, 12.5mg b.i.d. 군, 25mg b.i.d. 군 및 플라세보 등 4개군으로 나누었고, 사망률 역시 용량의존성으로 유의하게 감소된 것으로 나타냈다.
마찬가지로 LVEF도 용량의존성으로 증가했고 개선율 역시 25mg b.i.d. 군에서 10%로 플라세보 2%보다 유의한 것으로 나타났다.
호리 교수는 미국이나 일본 모두 유사한 디자인으로 실시된 2개의 스터디에서 모두 β차단제의 유효성을 나타내는 결과를 얻을 수 있었던 것은 의미가 있다고 설명한다.
그는 또 MUCHA study의 탈락률은 8.4%로, MOCHA study의 8.2%와 비슷하다는 사실도 β차단제의 높은 안전성을 보여주는 것이라고 지적하고 있다.
심기능 좋지 않은 환자 개선도 커
MUCHA study의 서브 분석에서 어떤 환자에 β차단제가 특히 유효성이 높은지 분석했다.
치료전에 LVEF가 낮은 환자일수록 리스크 감소폭이 크고, 심부전 악화가 적다는 결과를 얻었다(그림3). 마찬가지로 baseline에 심박수가 많았던 환자(≥75 bpm)일수록 리스크 감소가 컸다.
이러한 에비던스는 좌심실 기능이 나쁜 증례일수록 β차단제를 이용한 심보호 작용이 강하고, 심장 수축력이 상승하고, 교감신경의 항진을 반영한다. 따라서 심박수가 높은 증례일수록 β차단제에 의한 교감신경 억제작용이 잘 나타난다고 할 수 있다.
또, 치료 전후의 혈압 변동은 거의 없거나 일부 증례에서는 약간의 상승했다. 이 결과는 MOCHA study를 비롯한 USCP의 결과와도 일치하고 있어(그림4), β차단제를 잘만 활용하면 일부에서 주장하는 혈압 강하는 기우라는 사실을 보여주었다.
또한 카베딜롤의 리스크 감소율은 고혈압증, 당뇨병, 고지혈증의 합병 유무에 관계없이 플라세보보다 크고, 고용량군에서 리스크 감소가 유의했다.
| 그림3. 치료전 LVEF에 의한 이벤트 발현율 비교(MUCHA) |
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| 그림4. 치료 전후의 혈압치 변동 |
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표준 치료에 β차단제 추가해야
호리 교수는 COPERNICUS trial까지 비롯하여 경증~중증까지의 데이터가 모두 다 나왔기때문에 허혈성, 비허혈성을 불문하고 NYHA II~IV도의 만성 심부전에 대한 β차단제의 유효성이 확립되었다고 말한다.
또한 사례수는 적지만 일본에서 에비던스를 최초로 얻었기때문에 소량부터 시작하여 천천히 증량해 나가면 β차단제의 심보호 작용을 통해 예후개선 효과를 얻을 수 있으며 안전성도 매우 높은 것으로 재확인됐다고 말한다.
β차단제에는 β1 선택성과 비선택성이 있는데, ISA(내인성 교감신경 자극작용)가 없으면 선택성, 비선택성을 불문하고 효과적이라고 말한다.
앞에서 설명한 서구의 대규모 임상시험에서는 USCP를 제외하고 β차단제 종류에 관계없이 어느 스터디에서나 리스크 감소는 약 34~35%로 거의 동일하다.
또 β차단제의 용량은 MDC(메토프로롤)에서는 첫회 10mg, 유지량 100~150mg, CIBIS II(비소프로롤)에서는 첫회 1.25mg, 유지량 10mg, MOCHA study를 포함한 USCP(카베딜롤)에서는 첫회 6.25mg, 유지량 12.5~50mg, MERIT-HF(메토프로롤)에서는 첫회 12.5~25mg, 유지량 200mg이었지만, 옛날부터 일본인은 백인보다 소량으로 효과를 얻을 수 있다고 지적돼 왔다.
호리 교수는 이번 MUCHA study에서 5~20mg로 심부전 악화가 뚜렷하게 개선됐다는 사실에서 카베딜롤의 경우 하루 20mg이 거의 상한선이라고 지적한다.
게다가 저용량군보다 고용량군에서 개선 효과가 커서 소량 투여로도 충분하지만 신중하게 내약성을 검토한 후 증량이 가능하면 하는 것이 좋다고 말한다.
메토프로롤인 경우에는 하루 80~100mg, 비소프로롤은 5mg이 상한이라고 한다.
MUCHA study에서는 70~80%의 환자에 ACE저해제가 이용됐다. 향후, ACE저해제를 포함한 기존의 표준적 치료에 β차단제를 추가한 치료가 만성 심부전의 약물 치료에 기준이 될 것으로 보인다.
| 그림5. 심근경색 후 증례의 처방약제 |
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| 그림6. 약제에 의한 심근경색의 재발예방효과 |
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심근경색 재발 예방/β차단제 왜 사용빈도가 낮은가
심근경색 후 β차단제투여는 10%이하
2000년에 발표된 「심근경색 2차 예방에 관한 가이드라인」은 서구에서 심근경색 재발예방에 대한 β차단제의 유효성이 재발 예방에 이용된 약제 중 가장 빨라 이미 1985년 무렵부터는 대규모 임상시험이나 메타분석을 통해 거의 확립돼 있어 일본에서도 환자의 예후개선을 위해 β차단제의 장점을 좀더 부각시켜야 한다고 말한다.
그러나 일본의 심근경색 재발예방에 대한 β차단제 사용 빈도는 매우 낮은 상황이다.
예를 들면 1994~97년 전국 70개 병원을 대상으로 실시된 후생성(현·후생 노동성) 순환기병 연구 JAMIS(Japanese Antiplatelets Myocardial Infarction Study)가 실시한 723례의 심근경색 만성기 환자의 배경을 조사한 결과, β차단제의 사용빈도는 평균 5.2%로 보고됐다.
또, 이번 가이드라인 작성에 참여한 병원 중 7곳에서 실시한 총 증례수 3,609례에 대한 처방 약제를 조사한 결과, β차단제의 사용빈도는 10~56%로 시설마다 큰 격차를 보였으며 평균 사용률은 37%였다(그림5).
가이드라인을 정리한 키노시타 교수는 이러한 데이터를 토대로 심근경색 후의 β차단제 사용빈도는 10%이하로 보고 있다.
일본인 至的투여량 아직 없어
심근경색 재발예방에 관한 β차단제의 유효성을 보여준 대규모 임상시험은 모두 서구에서 발표된 것이지만 일본에 한정된 에비던스의 하나로서 킨키대학 제1내과에서 발표한 데이터가 있다.
심근경색 후에 同科에서 이용한 8개 약제 중 β차단제는 심사고 방지효과가 고지혈증 치료제 다음으로 우수했다(그림6).
또, 1989~91년에 미국, 캐나다, 이스라엘과 일본 등 총 23개 시설이 참가하여 실시된 MSMI(Multi-center Study of Myocardial Ischemia) study에, 91년에 실시된 MDPIT(Multicenter Diltiazem Post Infarction Trial) study의 데이타베이스를 합쳐 총 3,500례를 분석한 시가의과대학의 검토에서는 심장사 또는 비치사성 심근경색 발병을 엔드포인트로 한 3년 간의 성적에서 β차단제 투여군의 무사고율이 유의하게 높은 것으로 나타났다(그림7).
이러한 결과에도 불구하고 β차단제의 사용빈도가 적다고 생각되는 이유는 심근경색에 대해서는 고혈압 혹은 협심증처럼 상용량을 투여할 수 없어, 투여량 조절이 어렵기때문이라고 키노시타 교수는 지적한다. 이런 점에서 서구에서도 마찬가지로 목표치는 있으나 지적투여량은 정해져 있지 않다.
더구나 일본인의 경우 심부전과 같이 심근경색 재발예방에서도 서구보다 훨씬 적은 양으로도 충분하다고 생각된다.
기노시타 교수는 『심근경색 재발예방에는 좌실기능이 저하하는 경우와 유지되는 경우 각각 β차단제 투여량이 다르다고 생각해야 한다』고 지적한다.
좌실기능 저하례에는 역시 만성 심부전을 치료하는 것처럼 카베딜롤 2.5mg b.i.d. 정도가 좋다.
그러나 좌실기능이 양호하면 좀 더 증량해도 무방하며, 개체 차이를 신중하게 고려해야 하지만 하루 10mg~상한 20mg 정도가 적당량이라고 한다.
다른 β차단제도 마찬가지로 좌실기능 저하례에는 만성 심부전 증례에 투여하는 양에 기준을 둔다.
메토프로롤을 이용하는 경우는 20mg b.i.d. , 비소프로롤이라면 하루 1.25mg정도로 하고, 좌실기능 저하가 심하지 않은 증례에는 각각 상한 30~50mg b.i.d. 하루 5mg까지 투여하는 편이 좋다고 한다.
일본인은 관수축을 동반하는 예가 많은데, 이러한 점도 β차단제를 기피하는 이유가 되고 있다.
같은 이유로 Ca길항제의 사용빈도가 높아지고 있는데 『Ca길항제만으로는 예후 개선을 기대할 수 없다. 관수축이 있는 경우도 역시 Ca길항제에 β차단제를 병용해 나가야 한다』(키노시타 교수).
이것은 결국 밸런스 문제로서 관수축이 있어도 β차단제를 소량부터 신중히 병용해 나가면 관수축은 다소 악화되지만, 장기적으로 볼 때 β차단제가 심장을 보호하고 예후 개선을 기대할 수 있다.
또, 당뇨병이나 고지혈증 합병례의 견해도 기본적으로동일하며 β차단제를 이용한 당대사 및 지방질 대사는 다소 악화되지만 장기적으로는 이러한 단점을 능가하는 예후개선 효과를 기대할 수 있다고 한다.
β차단제는 CCU와 만성기 관리 공백 메워
2001년 3월 미국심장병학회에서 보고된 CAPRICORN (CArvedilol Post infaRct survIval COntRol in LV dysfunctioN) study는 좌실기능이 저하된 환자에서도 β차단제가 효과적이라는 사실이 밝혀져 주목을 끌었다. 즉, 심근경색 후 아급성기에 β차단제를 투여하면 좌실기능 저하례의 총사망은 23%감소하여 플라세보군 보다 유의한 것으로 보고되었다(그림8).
이 스터디는 심근경색 후 3~21일, 평균 10일에 LVEF 40%이하의 1,850례를 카베딜롤 투여군과 비투여군으로 무작위로 나누어 평균 1.3년 추적한 것.
카베딜롤은 6.25mg부터 시작하여 2~4주간 50mg까지 증량할 수 있다고 한다.
스터디의 결론으로는 β차단제는 좌실기능이 저하된 고위험군에도 효과적이라는 것이 나타났다.
다만, CAPRICORN의 1차 엔드포인트로는 나중에 총사망 이외에 심혈관계가 이상해져 입원하는 경우를 평가항목에 추가시킬 수 있었는데, 그 결과는 β차단제군에서 감소 경향이 나타났으나 플라세보와의 유의차는 나오지 않았다.
영국의 Northwick Park Hospital의 A.Lahiri씨는 그 이유에 대해 발병 후 10일째 카베딜롤을 투여하는 경우 그 초기 효과를 확인할 수 있는 시기를 놓쳤기때문이라고 한다. 즉 좀 더 조기에 투여하는 것이 더욱 효과적이라고 지적한다.
그런데, 현실적으로는 서구에서도 심근경색 재발예방에 대한 β차단제의 사용 빈도는 결코 높다고 할 수 없을 것 같다.
미국 심혈관 공동 프로젝트의 1998년 조사에서는 사용 빈도가 각 주마다 격차가 있는 것으로 나타났다. 평균 50%. 좌실기능 저하례에서는 불과 13%로 보고됐다.
이러한 상황에 대한 위기감에서 예일대학 등을 비롯한 연구팀이 최근 β차단제의 처방을 늘리는데 성공한 대표적인 8개 병원을 조사하여 처방증에 성공한 4개의 인자를 JAMA 최근호(2001;285: 2604-2611)에 소개했다.
4개 팩터는 (1)심근경색 후 증례의 치료개선을 위해 공통목표를 세운다 (2)경영관리측이 β차단제 사용증을 지원한다 (3)β차단제 사용증을 추진하는 의사의 강한 리더쉽 (4)신뢰성 높은 데이터의 피드백-이라고 한다.
게다가 심근경색 후 증례 치료개선에 성공한 병원은 β차단제가 65%이상 사용되는 병원으로 하고 있다.
| 그림7. 허혈성 심질환에서 β차단제가 예후에 미치는 영향(MSMI+MDPIT) |
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| 그림8. CAPRICORN에서의 총사망 |
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| 그림9. 좌실구추률에 미치는 심방에서의 산화 LDL생산과 카베딜롤에 의한 산화LDL생산억제 |
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카베딜롤은 산화 스트레스를 줄여 좌실기능을 개선시킨다
심근경색 재발을 예방하는데는 β차단제 중에서도 β1선택성이 있고 내인성 교감신경 자극작용이 없고, 지용성인 것이 좋다고 알려져 있다. 그러나 항산화작용이나 α1차단작용을 겸비한 비선택성 카베딜롤도 심근경색에서 효과를 발휘하는 것으로 확인되고 있다.
시가의과대학 제1내과는 최근 산화 스트레스를 줄이는 실험을 통해 카베딜롤의 임상효과를 보고했다(그림9).
관상정맥동과 대동맥궁에서 각각 측정한 산화 LDL를 차등적으로 분류하여(CS-AO), 심장에서 산화 LDL의 생산 상태를 검토하자 심장의 산화 LDL 생산과 LVEF가 역상관하는 것으로 밝혀졌다.
그러나, 카베딜롤을 투여받는 환자는 그렇지 않은 환자에 비해 심장의 산화 LDL 생산이 뚜렷하게 낮았다. 심장에서 산화 LDL을 측정하는 방법은 아주 새로운 방법이다.
또, 카베딜롤이 산화 스트레스를 줄여 줄 가능성은 동물실험 데이터는 있었지만, 임상검토에서 입증된 것은 이번이 처음이라고 한다.
키노시타 교수는 『카베딜롤이 심부전에도 심근경색 후에도 모두 효과적이라는 기전을 분명히 보여준 데이터』라고 말한다.
기노시타 교수는 또 『심근경색 재발예방에 현재 질산제와 Ca길항제가 많이 사용되고 있지만, 이 2개 약제 모두 심근경색 후의 예후를 개선시킨다는 에비던스는 없어 매우 문제가 많다. 우리는 β차단제의 사용 경험을 쌓고 좀 더 적극적이어야 한다』고 지적했다.