원인을 알 수 없는 광선과민증으로 생각돼 왔던 종두양 수포증에 EB바이러스(Epstein-Barr virus)가 높은 비율로 존재하는 것으로 증명됐다. 또 그 일부는 2~10년이 지나 악성 림프종으로 발전한다는 사실도 밝혀졌다.
1998년에 일본 오카야마대학 의치학종합연구과 피부점막결합학교실 이와츠키 케이지 교수가 보고한 것을 계기로 기종 예후가 양호하다고 생각됐던 종두양 수포증의 질환개념이 재고되고 있다.
EB바이러스가 관련하는 종양으로는 바키트림프종이나 상인두암이 있는데, 최근에는 일부 위암과 장기이식 후 면역부전상태에서 발병하는 조혈기계 종양도 관련 리스트에 올라와 있어 EB바이러스는 조종양(造腫瘍)바이러스로서 주목되고 있다. 지금까지 누구도 상상하지 못했던 종두양 수포증과 EB바이러스의 관련, 종양화 메커니즘 등에 대해 이와츠키 교수에게 들어보았다.
종두양 수포증에 EB바이러스 高率로 존재
종두양 수포증은 원인을 알 수 없는 광선과민증으로 알려져 있으며 봄부터 여름에 걸쳐 소구진, 그리고 소수포가 다발하고 가피가 되어 탈락한 후 종두양 위축성 반흔을 남긴다.
소아기에 시작하여 청년기까지 자연치유되는, 예후가 양호한 질환으로 알려져 있다.
비교적 드물지만 피부과 영역에서는 잘 알려진 질환이다. 1998년에 이와츠키 교수는 그 실태를 EB바이러스의 잠복감염에 의한 NK/T세포(NK세포 또는 T세포) 증가증이라고 보고했다.
누구도 예상하지 못한 이러한 지견을 주장하게 된 계기는 EB바이러스가 관여하는 림프구증가증 중에 종두양 수포증의 피진으로 보이는 증례가 존재했기 때문이다.
이와츠키교수는 보고하게 된 경위를 다음과 같이 설명한다.
『EB바이러스가 관여하는 림프종을 검토할 때 그 중 종두양 수포증으로밖에 생각할 수 없는 피진을 보이는 바이러스가 존재했다. 당시에는 우리도 종두양 수포증에 EB바이러스 등이 감염돼 있을리 없다고 생각해 종두양 수포증과 종두양 수포증같은 피진을 보이는 림프종은 전혀 무관하다고 생각했다. 그런데 이러한 증례를 음성대조군에 추가하여 연구를 진행하자 병변부에 점차 EB바이러스가 발견됐다. 그래서 기존에 광선과민증으로 여겨졌던 종두양수포증은 실제로 EB바이러스관련 질환이라고 생각하지 않을 수 없게 되었다.』
여기서 일본 전국의 병원에서 전형적인 종두양 수포증의 조직을 제공받아 검토한 결과, 종두양 수포증은 EB바이러스가 관여하는 림프구 증가증이며 이 타겟은 NK/T세포라는 사실이 밝혀지게 되었다.
악성 림프종으로 발전
원인을 알 수 없는 광선과민증으로 알았던 전형적인 종두양 수포증은 수년내 자연관해하는 self-limited한 질환이다.
발열 등의 전신 증상은 나타나지 않는다. 그런데 검토를 진행하는 도중에 그 일부는 병기가 진행되면서 관절통, 발열, 간장애 등의 전신증상을 동반하는 중증례의 종두양 수포증으로 이행하고, 또 악성 림프종으로 발전하는 경우가 있음이 밝혀졌다.
이와츠키 교수는 전국에서 검체를 받은 중증례를 포함한 종두양 수포증같은 피진을 보인 20례 중 19례에서 EBER(EB virus-encoded small nuclear nuclear RNA)이라는 EB바이러스의 RNA를 검출했다.
이 중 전형적인 종두양 수포증 13례(당시 재적한 후쿠오카현립의과대학의 2례를 포함)중 12례에서 EBER이 검출됐다.
EBER은 잠복감염상태에 있는 EB바이러스에서 검출되는 3종의 RNA의 하나로, 감염세포의 핵내에 있으며 그 카피수는 106~107에 달한다.
in situ 하이브리다제이션법을 이용하여 쉽게 검출할 수 있기 때문에 이것을 타겟으로 하는 것이 가장 쉽게 EB바이러스의 감염을 증명하는 방법이라고 한다(그림1).
또 전신증상을 동반하는 중증형의 종두양 수포증은 그 병태가 소아과에서 말하는 만성활동성 EB바이러스감염증이나 또는 모기 알레르기와 중복하는 부분이 있음이 밝혀졌다. 하지만 예상대로 이들을 동일한 질환개념으로 간주할지는 아직 논의가 필요하다.
즉 모기알레르기는 자극받은 부위가 발갛게 부어오를뿐만 아니라 궤양을 형성하거나 고열과 간장애 등의 전신증상을 동반하기 때문에 소아에서는 EB바이러스가 잠복감염된 NK/T세포의 반응으로 밝혀졌다.
이와츠키 교수는 『만성활동성 EB바이러스감염증은 바이러스 항체가가 매우 높은 수치인 반면, 어느 항원에 대해서는 항체를 만들지 않는 경우가 있는 등 항체가가 비정상적인 움직임을 보이며, 전신증상을 동반하고 대부분이 진행성이다. 이 점에서 중증형의 종두양 수포증과 비슷한 질환이라고 생각된다.
그러나 전형적인 종두양 수포증은 self-limited이고, 전신증상이 없고, 항체가도 대부분은 EB바이러스건강 보유자의 패턴을 보이기때문에 기존의 만성활동성 EB바이러스감염증이라는 개념에는 합치하지 않는다. 그러나 중증례나 전형적 종두양 수포증 모두 EB바이러스의 잠복감염이 있는 것은 틀림없다.
또 종두양 수포증의 전형례가 중증화하고 악성화한 예가 존재한다. 따라서 아직 합의는 충분히 얻어지지 않고 있으나 나 자신은 전형례와 악성화하는 예를 역시 림프구증가증이라는 일련의 스펙트럼에서 간주해야 하며 중증형은 악성 림프종에 도달하기 전의 상태라고 생각된다』고 말한다(그림2).
왜 악성림프종으로 발전할까
그러면 어째서 양성 종두양 수포증에서 악성림프종으로 발전하는 예가 있을까.
이와츠키 교수는 그 전귀를 나누는 요인으로서 바이러스측의 요인 외에 면역응답에 관련하는 숙주 측의 요인 그리고 환경요인과 관련한 어떤 cofactor 등의 복수 요인이 관여하고 있다고 지적한다.
이와츠키교수팀이 해외의 전형적인 종두양 수포증을 조사한 결과, 일본과 마찬가지로 EB바이러스의 잠복감염이 확인됐다.
서구에서는 보고가 없고 일본을 포함한 아시아지역과 멕시코에서만 보고되고 있다. 이 지역특성적인 발병을 해명하기위해 EB바이러스의 서브타입을 조사한 결과, 일본인에 많은 서브타입은 형질전환능이 높은 조합을 가진 것으로 나타났다.
현재 건강한 사람에서 유래하는 것이나 종양화조직에서 유래하는 것이나 모두 바이러스 서브타입은 동일한 것으로 확인되고 있다고 한다.
이러한 사실은 바이러스측의 요인만으로는 지역적 림프종 발병의 설명이 불가능하고, 숙주 측에 HLA의 형특이성이거나 EB바이러스에 대한 선택적인 저면역반응성 등 어떤 유전적 요인이 존재한다는 사실을 보여준다.
주지하는 바와 같이 일본인의 EB바이러스 감염률은 거의 100%에 달하며 대부분은 유소아기에 불현성 감염된다.
따라서 개중에는 EB바이러스에 대해 면역학적 관용이 일어난 예도 있다고 생각되며, 바이러스감염세포의 증식을 효과적으로 억제할 수 있는 하나의 원인이 될 가능성도 고려할 수 있다.
또 이러한 소인을 가진 숙주에 대해 모기에 물렸거나 자외선 노출 등의 환경요인이 증악인자로서 작용할 가능성도 부정할 수 없다.
EB바이러스가 관여하는 NK/T세포 림프종의 발병연령에는 10~20대의 비교적 젊은 나이와 50대 이상이라는 2개 연령층에서 높게 나타난다.
젊을 때 발생하는 증례에서는 상술한 몇몇 요인이 같이 발생하고 종두양 수포증에서 악성 림프종으로 발전한다고 생각되는데, 중년기 이후에 발병하는 예는 오히려 가령 등에 의해 후천적으로 EB바이러스 특이적 세포장애성 T세포활성이 낮아지면서 잠복감염상태의 밸런스가 붕괴된 결과라고 생각되고 있다.
동교수팀이 연구대상으로 삼았던 것은 원래는 노년기의 환자였다. 그리고 모두 종두양 수포증의 기왕은 나타나지 않았다.
그렇다면 EB바이러스가 관여하는 NK/T세포 림프종에는 발병의 방법에 2가지 타입이 있다는 가설도 성립될 수 있다.
림프종 발전예측위해 악성화마커 확립해야
EB바이러스가 관여하는 NK/T세포 림프종은 수년에서 수십년의 경과를 거쳐 숙주DNA의 데미지가 축적된 후 한번에 종양세포가 증가해 가는 것으로 생각되며 일단 악성화하면 급격하게 발전하고 예후는 매우 나쁘다.
현재 이런 종류의 골수이식에 의해 새로운 CTL을 도입하는 것이 가장 효과적인 수단이 된다고 생각되는데 『어느 시점에서 적극적으로 치료할 것인지가 가장 어려운 문제』(이와츠키 교수)라고 한다.
이를 위해서는 조기에 악성화 예후를 파악하는 적절한 마커를 확입하는 것이 필요하다.
EB바이러스의 유전자산물인 vIL-10이나 bcl-2호몰로그의 발현이 CTL의 공격을 막거나 감염세포의 불사화(不死化)에 관련할 가능성이 시사되고 있으나, 그 기능의 자세한 사항은 아직 밝혀지지 않고 있다.
악성화 마커의 후보로서 현재 나고야대학 연구팀이 EB바이러스의 DNA량의 추이에 착안하여 분석을 진행 중이다.
바이러스DNA량은 장래의 종양세포의 예비군이 되는 NK/T세포수에 상당할 정도로 상관하고 있으며 시간이 흐르면서 증가하게 되면 요주의해야 할 가능성도 있다.
기존 B세포를 타겟으로 하여 감염되고 트랜스폼시킨다고 생각돼 온 EB바이러스는 이와츠키 교수팀의 검토를 통해 NK/T세포에도 감염시키는 것으로 밝혀지게 되고 또 사람 위암의 약 6%에 관여하는 등 다양한 질환에 관련하고 있다는 사실도 밝혀졌다.
흔한 바이러스라고 생각돼 온 EB바이러스는 조종양 바이러스로서 주목되고 있다. 이런 점에서도 앞으로의 연구 발전이 기대된다.
| 그림1.EBER의 in situ 하이브리다제이션 |
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| 그림2.EB바이러스와 종두양수포증, 악성림프종의 관련 |
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