최근 "감염증은 내성균의 시대"로 일컬어지고 있다. 페니실린의 등장과 함께 출현한 페니실린 내성 포도상구균, 합성 페니실린에 대한 다제내성 포도상구균 그리고 메티실린 내성 황색 포도상구균(MRSA)의 출현 등 어떤 새로운 항균제가 등장하면 얼마 후 그 약제에 대한 내성균은 확실히 증가한다. 최근에는 세펨계 제3, 제4세대 항균제의 다용(多用)으로 인한 다제내성균의 증가가 문제시 되고 있다. 국립오오쿠라병원 약제과 오기와라 교수팀은 이 병원의 장기 진료계 데이타베이스로부터 세펨계 항균제의 사용 상황을 조사, 검토하여 그 데이터를 바탕으로 세펨계 항균제의 사용방법을 재검토하고 있다. 오기와라 교수 연구팀의 대응방법에 관해 들어보았다.
¶오기와라 마사츠구 교수
제3·제4세대의 비율은 60%
세펨계 항균제는 세팔로스포린계, 세파마이신계, 옥사세펨계의 총칭으로, 편의상 b락타마제에 대한 안정성, 항균력과 항균스펙트럼의 차이에 따라 제1세대에서 제4세대로 분류된다.
- 제1세대 세펨계 항균제; 광역 페니실린계약제처럼 그람 양성균 및 그람 음성균에 효과적이지만 음성균에 대한 항균 스펙트럼은 좁다. 또 β락타마제에는 불안정하다. MRSA의 출현 빈도는 낮고, 수술 후 감염 방지에 효과적이라 재고되고 있다.
- 제2세대 세펨계 항균제; 인플루엔자 간균(桿菌) 등의 그람 음성 간균에도 항균 스펙트럼은 확대되고 또 β락타마제에 대해서 안정적인 약제도 개발되었다. 그러나 그람 양성균에 대한 유효성에서는 제1세대보다 뒤떨어진다.
- 3세대 세펨계 항균제; 세라티아속(屬), 엔테로박터속, 시트로박터속 등의 그람 음성 간균에 대한 항균력이 강하며 β락타마제에 대해서도 안정적이다. 그러나 그람 양성균이나 녹농균에 대한 유효성면에서는 제1·제2세대에 뒤떨어진다.
- 제4세대 세펨계 항균제; 항균 스펙트럼을 녹농균이나 포도상구균에까지 확대시킨 약제를 말한다.
오기와라 교수는 『일반적으로 광역성, 안전성 면에서 제3· 제4세대의 사용량이 많아지고 있어 이에따른 내성균의 증가 등의 문제가 생기고 있다. 우리 병원에서도 제3·제4세대의 사용량이 많아 그 사용 방법의 재검토가 요구돼 왔다』고 설명한다.
연구팀은 이 병원이 1997년에 구입한 주사용 세펨계 항균제에서의 제3·제4세대 비율을 인근 비슷한 규모의 국립 병원과 비교했다. 그 결과, 이 병원은 60.8%, A병원은 27.9%, B병원은 41.9%, C병원은 42.7%, D병원은 43.5%였다(그림1). 연구팀은 『우리 병원에서는 제3세대는 42.9%, 제4세대는 16.9%로 모두 다른 병원에 비해 유난히 많은 사실을 알게 되었다』고 회고한다.
이러한 데이터는 1998년에 「원내 감염에 대해서」라는 주제로 열린 이 병원의 의사, 코메디컬 연구회에서 발표되었다. 연구회에서는 의사으로부터 이 병원에서 발생한 MRSA 환자의 전례에 항균제를 투여했으며 그 90%이상에서 제3세대 이상을 사용하는 것으로 확인되었다. 제3세대 이상의 사용 방법에서 검토가 필요하다는 보고도 있었다.
당시 이 병원에서 사용되고 있던 주사용 세펨계 항균제는 다음과 같다. 또 세대의 분류는 「개정 3판 원내감염대책텍스트」(헤르스출판, 일본감염증학회 편집, 편집협력 후생성의약 안전국 안전대책과)에 의해 실시됐다.
- 제1세대 세펨계 항균제; 세파졸린(CEZ)
- 제2세대 세펨계 항균제; 세파티암(CTM), 세프메타졸(CMZ)
- 제3세대 세펨계 항균제; 세포탁심(CTX), 세프타디짐(CAZ), 세파미녹스(CMNX), 세포디짐(CDZM), 플로목세프(FMOX), 슬박탐·세포페라존(SBT/CPZ)
- 제4세대 세펨계 항균제; 세프피롬(CPR), 세포조프란(CZOP), 세페핌(CEPM)
제1·제2세대 사용비율이 상승
이 병원에서는 1998년부터 장기 진료계 데이타베이스를 구축했다. 오기와라 교수는 이 데이터를 기초로 각 과, 각 의사마다의 약제 사용상황을 파악할 수 있게 된 후 다시 세펨계 항균제의 사용 상황을 조사했다.
1999년 4월부터 9월까지 6개월간 이 병원의 주사용 세펨계 항균제의 과별 사용 비율을 검토했다. 그 결과 산부인과, 이비과, 정형외과 등의 외과계에서 제1·제2세대의 사용이 적고, 제3·제4세대의 사용은 많게 나타났다(그림2).
『전체적으로는 제3세대 이상의 사용 비율은 약 60%로 1997년도의 구입률과 같은 비율이었다. 이것은 연구회의 보고가 전체적인 데이터이고, 충분한 검토가 되지 않았기때문이다.』(오기와라 교수)
이 병원의 부원장, 약제과장, 내과계·외과계 의사로 구성된 약제 위원회에서는 장기 진료계 데이터를 효과적으로 활용하기위해 각 의사 마다 사용 상황표를 작성하여 각 과장에게 그 자료를 배포하여 세펨계 항균제의 사용 방법을 검토하도록 요청했다.
오기와라 교수는 『의사들로부터는 수술 후 감염 예방제로서 세펨계 항균제의 사용 방법에 문제가 있는 것같다, 제3·제4세대를 너무 의식하지 않고 사용하고 있을 가능성도 있다는 등의 의견이 나왔다』고 말한다.
동위원회에서는 또 의사의 의견을 얻기위해 약 40명의 의사 전원을 대상으로 항균제에 관한 앙케이트 조사를 했다. 질문 항목은 「제1∼제3세대의 사용기준은」 「현재의 채택 밸런스에 대한 의견」 「삭제되어서는 곤란한 약제와 이유」등 이다.
그 결과, 「제3세대를 제1선택으로 하진 않는다」 「노인의 경우 우선 제2세대를 사용하고 효과가 없는 경우에는 제3세대를 사용한다」 「제3세대가 너무 많다」 「제1세대의 채용」 「감염수술이 아닌데도 제3세대가 사용되고 있기때문」 「제3·제4세대의 사용 비율이 50%를 넘는 것은 문제다」라는 등의 다양한 의견이 전해졌다.
이러한 데이터에서 동 위원회는 제1세대 세파록틴(CET)을 신규 채용하고 제3세대의 CDZM, 제4세대의 CPR, CEPM의 채택을 중지했다. 그 후에도 연구팀은 장기 진료계 데이타베이스를 기초하여 4반기마다 주사용 세펨계 항균제의 사용 상황을 조사하여 동위원회에 보고했다.
2000년 7월부터 9월까지의 3개월간 세펨계 항균제의 과별 사용 비율을 검토한 결과, 1999년 4월부터 9월까지 6개월간의 조사에 비해, 전체적으로 제3·제4세대의 사용비율이 저하하고 제1·제2세대의 사용비율이 상승했다(그림3).
1999년 4월부터 9월까지의 6개월과 2000년 7월부터 9월의 3개월간 제3·제4세대의 사용량을 비교한 결과, 각 과 모두 그 비율은 감소하고 있었다(그림4). 오기와라 교수는 『특히 외과계인 이비과에서는 93.7%에서 54.2%로 정형외과에서는 90.0%에서 14.9%로 각각 큰 폭으로 감소하여 제1·제2세대로의 이행을 나타냈다. 상당한 성과를 얻은 것』이라고 평가한다.
약제 내성균의 증가 예방에
기존에는 수술 후 감염예방의 항균제는 술야의 오염균(수술 중에 개방되는 소화관이나 기도의 상주균)에 넓은 항균 스펙트럼을 가지는 약제의 선택이 추천돼 왔다. 그 결과, 제3·제4세대 등이 선택되고 투여기간도 7일 이상이 되는 경우가 많았다. 이와 같이 넓은 항균 스펙트럼의 약제를 수술 후 감염예방의 목적으로 장기간 투여하면 약제 내성균의 증가가 촉진된다고 지적돼 왔다.
오기와라 교수는 『우리 병원에서는 수술 후 감염 예방을 위한 항균제 선택을 재검토했다고 생각되지만, 특별히 수술 후 감염이 증가했다는 보고가 없고, MRSA의 검출 상황에 대해서는 원외로부터의 유입도 있어 큰 변화는 보이지 않는다』고 말한다.
일반적으로 항균제는 3∼5일간 투여하면, 그 약제에 대한 내성균이 출현한다. 때문에 이 병원에서는 수술 후 감염예방을 위해 항균제를 투여하는 기간은, 수술 당일을 포함해서 3∼5 일로 제한한다. 그래도 감염 징후가 계속될 경우는 감염 치료제로 변경하고 있다.
오기와라 교수는 『이번 세펨계 항균제의 사용 방법의 재검토는 약제 내성균의 증가를 예방하는데 공헌할 것으로 생각된다. 앞으로는 투여기간이나 EBM(evidence-based medicine)과의 관련까지도 검토하여 또 항균제의 적정 사용을 목표로 할 계획』이라고 말해 항균제의 적정 사용은 병원 전체의 내성균의 감소뿐만 아니라 원내 감염도 감소시켜, 의료비의 상승을 막을 수도 있을 것이라고 덧붙였다.