IL-1유전자 다형성 위암발생에 영향 줘
IL-1B-511, IL-1RN 2/2에서 연관성 보여

전세계인구의 50%가 위점막에 서식하는 헬리코박터 파일로리에 감염되어있다. 그람음성 세균인 헬리코박터 파일로리는 위염, 십이지장궤양, 대부분의 위궤양, 점막연관 위림프종, 위암과 연관이 있다.

그러나 감염된 사람의 20% 이하만이 이러한 임상 질환으로 나타나기 때문에 그 이유에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 분당서울대 병원 김나영 교수는 ‘유전자 다형성이 위암의 발생에 영향을 주는가?’라는 주제로 학회에서 발표했다.

헬리코박터 파일로리 제균에 초점

현재까지 헬리코박터 파일로리에 감염된 숙주인자, 담배 내지 술, 음식 등의 환경인자, 그리고 헬리코박터 파일로리 세균의 병독인자가 서로 상호 작용하여 어떤 사람에게는 중요한 질환으로 나타나지만 대부분의 사람에게는 별 영향을 주지 않는 것으로 추정되고 있다.

이 헬리코박터 파일로리 제균은 비교적 쉽기 때문에 이 세균에 감염된 사람 중 이러한 소화기 병으로 쉽게 발현할 수 있는 대상을 알 수 있다면 이들 병이 나타나기 전에 제균에 의한 예방이 가능하다는 장점 때문에 학계의 관심의 초점이 되고 있다. 

이 연구는 한국인에서 IL-1B, IL-1RN, TNF-A의 유전적 다형성이 헬리코박터 파일로리 감염 후 위암발생의 중요한 인자인가를 알아보기 위하여 이루어졌다.

여기서 IL-1B는 중요한 염증인자이자 위산분비억제에 중요한 역할을 담당하는 사이토카인인 Interleukin (IL)-1b를 만드는 유전자다.

세 유전자의 위암발생 중요인자 여부확인

TNF-A는 IL-1b처럼 염증인자이자 위산분비억제에 관여하는 tumor necrosis factor-α라는 사이토카인을 생성하는 유전자다.

IL-1RN은 IL-1 receptor antagonist를 만드는 유전자로 IL-1b가 작용하는 수용체 길항제 역할을 하는데 두 번째 인트론에 86 bp가 연속 반복되는 정도에 따라 짧은 대립형질(IL-1RN 2)과 긴 대립형질(IL-1RN L)로 구분된다.

IL-1B와 TNF-A의 경우 멘델의 법칙에 의해 사람은 양부모로부터 하나씩 유전자를 받아 쌍을 이루게 된다.

부모로부터 받는 코드 즉 Cytosine (C), thymidine (T), alanine (A), guanidine (G)의 조합에 따라 헬리코박터 파일로리에 감염 될 경우 이들 사이토카인이 많이 만들어지기도 하고 적게 만들어지기도 해 헬리코박터 파일로리에 의한 질환 발생이 달라질 수 있을 것이라는 가설에서 출발한다.

물론 IL-1b 수용체 길항제인 IL-1 receptor antagonist를 만드는 IL-1RN의 유전자 다형성에 따라 IL-1b의 영향력이 달라지기 때문에 IL-1RN 유전자 다형성도 비슷한 효과를 나타낸다고 생각할 수 있겠다.

즉, 숙주의 IL-1B-511에 T가 들어갈 때, TNF-A-308 유전자에 A가 들어갈 때, 그리고 IL-1RN의 경우는 2/2일 때 헬리코박터 파일로리 감염에 의한 이들 사이토카인이 많이 생성되어 염증이 심해지고 위산 분비가 적어져 이들 질환 발생에 영향을 미친다는 것이다. 

1,248명 대상 연구

이번 연구는 1,248명의 정상대조군 및 환자군(위암, 양성위궤양, 십이지장궤양, 위암환자의 1세대 친족)을 대상으로 이루어졌다. 위암은 다시 위암 세포의 모양에 따라 장형위암과 미만성위암으로 구별했다.

IL-1B-511 C/T (부모로부터 C와 T를 각각 받은 경우)는 헬리코박터 양성 장형위암환자에서 교차비(여기에서 교차비란 정상 대조군을 1로 보았을 때 C/T 유전자를 지니고 있을 때 장형위암이 발생할 수 있는 확률)가 2.7(95% 신뢰구간 1.0-6.9)로 높았고, IL-1B-511 T의 보유(적어도 하나의 T를 가지고 있는 경우, 즉 T/T 내지 C/T를 모두 합한 경우) 교차비가 2.3(95% 신뢰구간 0.9-5.8)으로 높은 경향이었다.

반대로 헬리코박터 양성 위궤양에서는 교차비가 0.6(95% 신뢰구간 0.4-1.0)으로 낮았다.

IL-1RN 2/2는 헬리코박터 양성 위암환자 1세대친족에서 교차비가 24.9 (95% 신뢰구간 2.6-241.0)로 높았다. TNF-A-308의 다형성은 이들 질환 군 간에 큰 차이를 보이지 않았다.

헬리코박터 장형위암에 영향

결론적으로 IL-1B-511의 다형성은 헬리코박터 양성 장형위암과 양성 위궤양간에 차이를 보였다. [그림1]

[그림1] 헬리코박터 파일로리 양성에서의 IL-1B-511 유전자 다형성.
 

IL-1RN 2/2는 헬리코박터 양성 위암환자 1세대친족에서 높은 빈도를 보였다. [그림2]

[그림2] 헬리코박터 파일로리 양성에서의 IL-1RN 유전자 다형성.
 

김나영 교수는 결국 우리나라에서 IL-1의 유전자 다형성이 헬리코박터 양성 장형위암에서 어떤 역할을 하는 것으로 예상된다고 말했다.

한국 대장암 발병률 최고 5배 높아
서구화된 식습관 및 생활습관이 영향

한국의 대장암 발생률이 중국이나 동남아시아인들에 비해 최고 5배 높다는 연구결과가 나왔다.

지난 9월25∼28일 삼성동 코엑스에서 개최된 APDW(아·태소화기병주간) 2005에서 홍콩중국대학 조셉 성(Joseph J.Y. Sung) 박사는‘아시아인의 결장종양’이란 연구결과를 통해 이같이 밝혔다.

11개국 17개 기관대상

이번 연구는 아시아태평양소화기내시경학회가 주관한 것으로 작년 7월부터 올 4월까지 한·중·일을 포함해 11개국 17개 기관 5,885명(4,681명-대장내시경검사 필요한 환자, 860명- 단순검진)을 대상으로 대장 내시경 검사를 했다.

그 결과 선종이 발견된 환자는 21%, 진행성선종(선종이 1cm이상, 형성 이상)이 7.8%, 침윤암발생확인 환자는 3.9%였다.

단순검진을 목적으로 한 분석에서는 선종이 18.5%, 진행성선종이 4.5%, 암병변 확인이 1%였다.

일본도 대장암위험도 높아

인종간 발생비를 상대 비교한 결과 한국의 암 위험도는 타지역에 비해 대장내시경검사가 필요한 경우는 1.88배, 단순검진에서는 5.33배 높게 나타났다.

일본도 타지역에 비해 암위험도가 대장내시경검사가 필요한 경우는 2.65배, 단순검진에서는 1.9배 높았다. 

이에 대해 성 박사는 “서구화된 식습관 및 생활습관이 영향을 미친 것으로 생각된다”고 설명했다.

기존·가상 대장내시경 사용해야

성 박사는 또 최근 상행결장이나 횡행결장 등 용종이 골고루 분포하는 경향이 늘고있다며 “S결장검사보다는 기존대장내시경(colonoscopy)나 가상대장내시경(virtual colonoscopy)사용이 바람직하다”고 말했다.

한편 이번 조사에서는 남성이며 출혈증상이 있고, 고령일 경우 진행성선종의 가능성이 높다는 것도 확인됐다.

캡슐내시경 다양한 임상분야 적용 기대
‘MiRo’출시로 세계 진출 교두보 확보

최근 환자들의 고통을 줄여주는 캡슐내시경이 출시됐지만 넓은 공간 확인불가, 자체구동이 어렵다는 점이 단점으로 지적되면서 활용도에 한계를 보이고 있다.

그러나 국내 자체기술로 개발된 ‘MiRo’가 새로운 기술로 다양한 장점을 보이며 미국소화기학회에서 호평을 받았다.

연세대의대 소화기내과 송시영 교수는 로봇식 캡슐내시경의 현황과 ‘MiRo’가 갖는 다양한 의미에 대해 학회에서 설명했다.

내시경 치료영역까지 확장

소화기질환은 사람들이 가장 흔하게 앓고 있는 질환으로 대부분의 소화관질환의 진단을 위해서는 내시경검사가 반드시 필요하다.

최근에는 내시경이 진단에만 그치지 않고 다양한 치료를 위한 가장 기본적인 기기로 활용되고 있다.

캡슐형 내시경으로 고통 없이 검사가능

소화관이란 우리가 구강을 통해 섭취한 음식물이 항문으로 배출되기까지 통과하는 전 경로를 말하며, 암, 궤양, 염증성 질환 등의 다양한 질환이 발생할 수 있다.

이와 같은 병변의 진단 및 치료를 위해 사용되는 내시경검사는 쉽지도 않을 뿐 아니라 유쾌하지도 않으며 때로는 고통스럽기도 하다.

식도, 위, 십이지장까지는 상부소화관내시경을 통하여 검사가 가능하지만 대장 및 직장은 하부소화관 내시경을 통해 도달할 수 있다. 또한 최근까지도 소장의 병변을 검사하기 위해 환자에게 많은 고통이 동반되는 내시경 검사를 할 수밖에 없었다.

그러나 소장용 캡슐형 무선 내시경의 개발은 새로운 차원의 내시경 개발의 한 획을 긋게 됐다.

M2A (Given Imaging, 미국) 캡슐은 알약 크기의 작은 내시경을 경구로 투여한 후 위장관의 자연적인 연동 운동에 의해 소화관을 따라 내려가면서 소장의 칼라 비디오 영상을 보내게 된다.

체외에서 디지털 신호로 녹화되면서, 섭취한 캡슐은 자연적으로 배설되는 비침습적인 검사법이다. 더욱이 이와 같은 검사법은 기존의 내시경 검사와는 달리 환자가 일상생활을 하면서 고통없이 내시경검사를 받을 수 있다는 장점이 있다.

캡슐내시경 진단 및 재검에도 유용

그러나, M2A의 개발은 새 개념의 내시경 개발을 예고하는 단지 시작에 불과할지도 모른다.

이미 캡슐내시경 개념을 기반으로 한 식도용 캡슐내시경, 위장관 내압을 측정하는 캡슐 등이 개발되어 시판되고 있다.

역류성 식도염 증상이 뚜렷이 의심되지만 내시경적 소견의 근거 없이는 proton pump inhibitor (PPI) 등의 약제사용에 제한이 있는 것이 현실이다.

이런 상황에서 굳이 기존의 상부소화관 내시경 검사를 하지 않고도 간단하고 고통 없이 진단이 가능하며 재검에서도 매우 유용하게 캡슐내시경이 사용될 수 있는 시대가 도래한 것이다.

기존내시경 대체는 아직 일러

그러나 아직까지 캡슐내시경이 기존의 소화관 내시경을 대신하기 위해서는 넘어야 할 많은 걸림돌이 있다.

위와 같은 넓은 공간을 관찰하기 어렵다는 점, 대장과 같이 내강이 넓고 연동운동이 느린 곳에서는 캡슐내시경 자체에 구동이 필요하다는 점, 조직 검사 또는 세포진 검사 등의 병리학적 진단을 할 수 없다는 점과 아울러 치료기능을 부가하기에 많은 어려움이 있다는 점등이다.

그러나 불과 수년 전까지만 해도 감히 캡슐내시경의 개발을 예상치 못한 것과 마찬가지로 향후 미래의 캡슐내시경 개발의 성과 또한 예측하기 어렵다.

국내자체 개발

공학, 생명공학, 생물학, 분자생물학, IT 기술 등이 접목된 새로운 개념의 캡슐내시경 시대가 도래할 날이 머지 않아 올 것으로 기대된다.

이미 2002년도에 21세기 프론티어 과제의 일환으로 Micros-ystem Research Center[KIST], Professor Dario in Italy 및 연세대의대의 공동연구로 자벌레형 이동 방식 대장형 로봇의 성공적인 이동을 구현한 바도 있다.

특히 최근에는 ‘MiRo’ 라고 이름지어진, 기존의 M2A의 송수신 방법과는 완전히 차별화된 새로운 공학기술에 근거한 캡슐내시경이 우리나라에서 자체기술력으로 개발됐다(Microsystem Research Center [KIST], Power Lightronix, Yonsei University College of Medicine).

부피작고, 검사시간 길고, 해상도도 높아

‘MiRo’의 주요한 장점은 기존의 캡슐내시경 보다 더 작고(25% 부피 감소), 13시간 이상 더 긴 시간동안 검사가 가능하고, 월등한 해상도를 갖고 있으며, M2A와는 달리 실시간으로 칼라비디오영상을 전달할 수 있다는 점이다.

‘MiRo’는 미국소화기학회에서 성공적으로 소개됐고 내년 초에 Metis Medical Co.(Korea)를 통해 본격적으로 시장에 나올 전망이다.

‘MiRo’의 성공적인 개발은 새로운 송신 방법에 의한 세계 최초의 캡슐내시경 개발이라는 의미도 중요하지만, 세계적인 도약을 위한 우리 나름의 기반을 확보했다는 데 의의를 부여할 수 있다.

이러한 모든 성과는 과거에는 상상할 수 없었던 다양한 일들을 우리에게 가능케 할 것이다.

송 교수는“현 내시경 검사의 기원이 바로 소화기 내시경 개발에서 비롯됐듯이, 소화기질환용 캡슐내시경의 개발은 소화관 질환의 진단에만 그치지 않고 다양한 임상 분야에 널리 적용될 수 있는 기기개발을 위한 시금석이 될 것으로 기대된다”고 말했다.

피막형 스텐트로 난치성 협착치료 기대
한국에서 새로 개발된 상부 위장관 금속 스텐트

금속스텐트의 사용이 증가하고 기술적 성공률도 100%에 다가가면서 새로운 스텐트가 개발되고 있다.

특히 다양한 피막형 스텐트가 개발되면서 난치성 협착 치료에도 기대를 걸게 하고 있다. 고대구로병원 임상센터 박종재 교수는 최근 한국에서 새로 개발된 금속 스텐트에 대해 설명했다.

금속 스텐트는 비용효과적인 완화치료법

식도를 포함한 상부 위장관의 악성 협착을 완화시키기 위한 자가 확장 금속 스텐트의 사용은 점점 증가하고 있다.

또한 스텐트를 적절한 위치에 두는 기술적 성공률은 임상적으로 매우 높다(약 90~100%). 많은 연구에서 금속 스텐트를 넣는 것이 수술보다 덜 침습적이며 비용 효과적인 완화 치료법임을 결론 내렸다.

그러나, 그렇게 자주 발생하지는 않지만, 내외적 암의 성장으로 인한 재협착, 스텐트의 이동, 천공 등의 합병증을 유발할 수 있다.

피막형스텐트 사용 중

한국에서는 다양한 형태의 스텐트가 사용되고 있고 그 종류로는 Choo 스텐트, Song 스텐트, Niti-S 스텐트 등이 있다.

피막을 씌운(커버된) 피막형 스텐트는 누관을 막고 종양의 내적 성장에 의한 폐색을 막을 수 있으나 스텐트 이동에 의한 일탈이 문제가 될 수 있다.

스텐트 이동을 막기 위한 시도로, 실크 실을 사용하여 고정이 가능한 피막형 스텐트가 개발되어 사용 중이다.

즉 스텐트에서 덮개가 안 씌워진 가까운 부분이 완전히 식도점막에 고정될 때까지 스텐트의 가강 가까운 끝부분에 달려진 실크 실을 귓불에 연결하여 스텐트의 이동을 막는다.

이동에 저항성이 있는 것으로 여겨지는 니티놀선 그물망을 이용하여 만든 새로운 디자인의 피막형 스텐트는 이미 임상에서 사용되고 있고 최근에는 두개의 덮개가 안 씌워진 스텐트와 스텐트 사이의 PTFE (polytetrafluoroe-thylene)관으로 구성된 Niti-S ComVi 스텐트가 개발되어 그 효과에 대한 연구가 진행 중에 있다.

Shim's hanaro 스텐트 기대돼

지그재그 구성으로 디자인된 스텐트(D type Niti-S 스텐트)는 특히 높은 순응성(conformability), 굴곡성(flexibility)을 가지고 있다.

게다가 항역류성 판막을 가진 피막형 항역류 스텐트(DoStent)와 좀 더 최근에 개발된 긴 S형 항역류성 판막을 가진 Shim's hanaro 피막형 항역류 스텐트의 효과는 특히 고무적이다.[그림]

[그림]Modified Anti-reflux Stent (shim? Hanarostent, M.I. Tech., Seoul)
 
Stype anti-reflux valve : long leaflet in stent’s body,
fixed to wall of the stent minimizing reflux and preventing inversion of valve

서두에 불과하지만 스텐트의 이런 형태에 대한 연구는 좋은 임상적 결과를 보여주고 있다.

박 교수는 작은 이동률을 보이며 제거 가능한 피막형 스텐트는 상부 위장관의 난치성 양성 협착의 치료를 가능하게 해줄 것으로 기대된다고 말했다.