여전히 논란의 대상이 되고 있는 이 문제에 대해 홍콩대학 내과 칭룽 라이(Ching-Lung Lai)교수와 만풍 옌(Man-Fung Yuen) 박사팀이 차이점에 대해 Annals of Internal Medicine 의 Perspective(2007; 147: 58-61)에 발표했다. 이에 따르면 청년기 이전에 감염된 환자에는 종종 간세포암(HCC) 등의 간경변 합병증이 발병하기 때문에 치료법이나 치료목표도 달라야 한다는 것.
현행 가이드라인과 차이
청소년기에 HBV에 감염된 환자에서는 e항원(HBeAg) 세로컨버전(e항체 생산)이 나타난다. HBV DNA량이 1만 카피/mL 미만 또는 알라닌아미노트랜스퍼레이스(ALT)치가 정상 상한치의 0.5∼2배인 경우에도 간경변이 합병된다.
라이 교수는 “때문에 HBeAg 세로 컨버전은 적절한 엔드 포인트는 아니다”고 설명하고 “이러한 청소년환자에 이상적인 치료 엔드포인트는 HBV DNA량을 폴리머레이스 연쇄반응(PCR)으로 검출하지 못하는 수치까지 평생 억제시켜 ALT치를 정상상한치의 2분의 1미만으로 저하시키는 것”이라고 말했다.
현행 가이드라인에 의하면 간경변을 보이지 않는 B형 만성 간염의 치료는 혈청 HBV DNA량이 10만카피/mL이상과 ALT치가 정상상한치의 2배가 넘는 경우에 실시한다.
간경변이 있을 경우에는 HBV DNA량이 10만 카피/mL 이상인 경우에만 치료 적응이 된다.
당연히 질환이 활동형이 되기 전까지는 치료를 해선 안된다고 주장하는 전문가도 있다. 이에 대해 라이 교수는 “이 경우 어느 단계에서 이 질환을 활동형으로 간주해야 할지가 의문이다. ALT치가 정상이라도 임상적으로 유의한 섬유화나 질환의 병태가 나타나거나 사망하는 환자가 있다. 섬유화나 간경변이 발병하기 전에 치료를 시작하는게 효과적이라는 사실은 확실하다”고 주장했다.
현행 권고는 아시아태평양간학회(APASL), 유럽간학회(EASL), 미국간학회(AASLD)가 발표한 것. 교수는 최근 연구를 통해 “청소년기에 감염된 대부분의 B형 만성간염환자에서 현행 치료기준이나 엔드포인트는 만족할만한 수준은 아닌 것으로 나타났다”고 말했다.
라이 교수는 청소년기에 감염된 환자에서는 HBeAg 세로컨버전 이후에도 질환이 계속되는 사례를 중국과 대만의 복수 연구를 통해 제시했다.
세로컨버전 이후도 진행계속
“이들 연구는 아시아계의 환자 중 임상적으로 유의한 비율을 보이는 증례로서, HBV DNA량이 10만 카피/mL(2만 IU/mL) 미만으로 낮아진 이후거나 1만 카피/mL(2,000 IU/mL) 미만까지 낮아진 후에도 활동성 간염이나 그 합병증 위험이 높은 상태를 지속한다는 사실을 보여준다.”
교수는 또한 아시아 환자 3,233명을 대상으로 2005년에 실시한 연구에 대해서도 언급하고 이를 강조했다. 이 연구에서는 ALT치의 정상 상한치가 (1)2분의 1미만에서 합병증 위험이 가장 낮고 (2)0.5∼1배에서는 통계학적으로 유의하게 합병증 위험이 높아지고 (3)1∼2배에서는 합병증 위험이 가장 높다-는 사실이 나타났다(Yuen M-F, et al. Gut 2005; 54: 1610-1614).
치료제가 발암 유발? 증거없어
치료저항성 발생에 관한 우려도 계속되고 있는 가운데 라이 교수는 “라미부딘 투여 환자에서 내성 바이러스 변이가 발생했다고 해도 치료하지 않은 환자보다 양호하다”는 증거를 대고 있다.
또한 좀더 새로운 약효를 가진 고가 약제에서는 내성 발현율이 낮은 것으로 나타나 있다.
교수는 뉴클레오티드나 뉴클레오티드 유사체의 잠재적 발암성에 관한 우려에 대해 라미부딘, 아데포비어, 텔비부딘에 관한 광범위의 전 임상시험 중에 발암성 증거는 검출되지 않았다고 설명했다.
원숭이, 개, 래트에 사람 권장용량의 3∼40배량을 투여해도 발암성이 검출되지 않았다는게 교수의 주장이다.
ALT치가 정상인 경우 치료제는 도움이 되지 않는다고 말하는 전문가도 있다. 교수들은 “엔드 포인트가 HBeAg 세로 컨버전인 경우에는 맞지만 질환이 진행 중인 HBeAg 음성 환자는 해당되지 않는다. 바이러스 억제를 치료의 주요 엔드포인트라고 한다면 ALT치가 정상이거나 상승한 환자라도 뉴클레오티드와 뉴클레오티드 동족체가 모두 효과적”이라고 말했다.
교수가 치료 비용에 대해 고찰하고 있는 점은 주목할 만한다. 치료 비용은 높아질 가능성은 있지만, 대상성 간경변, 비대상성 간경변, HCC와 간이식을 관리하는데 드는 비용과 비교할 때 환자를 적절히 치료하는 편이 더 저렴하다는게 교수의 주장이다.
논평은 다른 결론 제시
한편 라이 교수의 치료방법에 대해서는 논란의 여지가 있다.
미시간대학 불런트 데저테킨(Bulent Degertekin), 안나 로크(Anna S. F. Lok) 박사는 Annals of Internal Medicine 논평(2007; 147: 62-64)에서 라이 교수가 언급한 문제에 대해 상이한 결론을 내리고 있다.
데저테킨 박사는 “라이 교수의 주장은 HBV DNA량을 PCR로 검출 불가능한 수치까지 평생에 걸쳐 억제시킨다는 이상적인 치료 엔드포인트를 현행 치료법으로 가능할 수 있다는 확신을 제시해주는 것”이라고 말하고 있다.
이 논평에서는 현재 이용할 수 있는 치료법을 고찰하여 지속적인 HBeAg 세로컨버전이 달성되는 실제 비율이나 바이러스재증식률에 대해 지적하고 있다. 아울러 장기 유효성에 관한 데이터는 매우 소수의 환자에 근거한 것이라고 언급했다.
데저테킨 박사는 “현행 가이드라인에 따르면 장기간 안전하고 저렴하게 사용할 수 있는 치료법으로 HBV를 영구적으로 억제시키려면 혈청 HBV DNA량이 많고, 활동형 또는 진행된 간질환을 가진 환자만을 대상으로 치료하거나, ALT치가 정상이고 간질환 진행 가능성이 낮은 환자(청년에서 HBeAg 양성, 계속 ALT치가 정상인 환자)에게는 징후가 나타날 때까지 치료를 지연하도록 추천하고 있다”면서 라이 박사의 주장에 반대의견을 제시했다.
그는 또 “마찬가지로 HBeAg 세로컨버전이 확인되고 6개월간의 추가 병용치료를 받은 HBeAg 양성 환자의 치료를 중지하는 경우에는 환자를 계속 관찰하면서 HBV가 재활성화 됐을 경우 치료를 재개한다는 전제 조건하에서만 가능하다. 감염 당시의 연령과 상관없이 B형 만성간염의 전체 환자에게 이러한 추천 사항을 적용해야 한다”고 결론내렸다.