성장호르몬 치료 터너증후군에 효과적
고혈압, 당뇨병 등 일으켜 협진 중요

터너증후군은 성선부전, 고혈압 등 다양한 장애를 일으키기 때문에 협진치료가 중요하며, 성장호르몬을 통해 평균신장을 높을 수 있다고 서울대 소아과 양세원교수가 학회에서 발표했다.

성장호르몬 치료효과 높아

출생 여아 2,000~5,000명 중 1명에서 발생하는 터너 증후군은 불임을 포함하여 성선기능부전을 일으키며, 성장 부전을 일으켜 최종 성인키가 143cm 정도로 매우 작다.따라서 여아에서 키가 지속적으로 작은 경우 반드시 터너 증후군 유무를 확인해야 한다.

치료를 위해 1980년대 중반부터 성장호르몬을 사용하고 있는데, 평균 5~15cm 정도 커지는 것으로 알려져 있다.

한국의 경우 1년째 성장속도가 연간 4~7.6cm 정도로 증가하며, 3년 동안 치료 전에 비해 증가된 성장속도가 계속되면서 신장 증가가 관찰되었다.

최종 성인키도 평균 151cm로 성장호르몬 치료를 받지 않은 터너증후군 환자에 비해 매우 컸으며, 특별한 부작용도 관찰되지 않았다.[그림]

보험지급기준 수정 필요해

터너증후군에서는 저신장 이외에 성선부전, 갑상선 기능 이상, 고혈압, 심장 이상, 인슐린 저항성에 의한 당뇨병, 고지혈증, 신장 기형, 청각 장애 등 다양한 장애를 일으킨다.

따라서 타 분야와의 긴밀한 협진진료 체계가 중요하며, 국내에서 신장이 150cm 이상 되면 보험 지급이 중단되는 지금의 기준은 다시 수정할 필요가 있다.

성장호르몬 치료를 받지 않은 터너증후군 여아의 최종 신장은 139.6 6.9cm로 1998년 보고된 일반 성인 여성의 평균 신장인 160.4 5.0cm에 비해 매우 작다. [그림]에나타나있는 면적그래프는 정상 여아의 자료다. 

[그림]  한국 터너증후군의 성장곡선
 

1형당뇨병 서양 보다 낮아
10만명 중 1.36명 발생

남아보다 여아 1.6배 많아

국내의 1형 당뇨병 발병률은 서양에 비해 매우 낮아, 소아과학회에서 실시한 1995-2000년 전국 조사에 의하면 15세 미만의 소아 10만명 중 1.36명(95% 신뢰구간 1.05-1.66)에서 1형 당뇨병이 발생하는데, 6~7세에 가장 많이 발생했다.[그림]

[그림] 15세 미만 한국 소아에서의 1형 당뇨발병률[1995-2000]
 

특히 서양과는 달리 여아가 남아보다 1.6배 정도 많이 발생한 것으로 조사됐다고 가톨릭의대 소아과 정민호 교수는 발표했다.

유전자 상쇄효과로 발생률 낮아

서양과는 형태가 약간 다르지만, 국내에서는 주조직적합복합체 class II의 일부 일배체 즉 DR3-DQA1*0301-DQB1*0201,DR3-DQA1*0501-DQB1*0201, DR4-DQA1*0301-DQB1*0401,  DR9-DQA1*0301-DQB1*0303이 있는 소아에서 1형 당뇨병의 발생이 증가하는데, 한국은 일본이나 중국처럼 감수성 DRB1 대립유전자와 방어성 DQB1 대립유전자의 조합 등에 의한 상쇄 효과로 서양에 비해 1형 당뇨병의 발생률이 낮았다.

GAD ICA512/IA-2항체를 예측인자로

CTLA4의 엑손 1의 49 A/G 다형성은 감수성 HLA class II 대립유전자를 지니지 않는 1형 당뇨병 환자에서 질병 발현에 영향을 미쳤으나, TNF 유전자 다형성, 비타민 D 수용체 유전자 다형성 등은 1형 당뇨병의 발생에 영향을 미치지 않았다.

또한 15세 미만의 1형 한국인 당뇨병 환자들에서 발병 초기 GAD 항체 및 ICA512/IA-2 항체 양성률은 각각 70%, 45% 였으며, 유병기간이 오래 된 환자들에서는 각각 50~60%, 20~36% 정도 되어 향후 1형 당뇨병의 발병 위험을 예측하는 인자로서 유용하게 이용될 수 있음을 시사한다. 

선천성부신피질과형성증 원인은 21-수산화효소 결핍
성장장애, 성조숙증, 무월경 등 발생

신생아 선별검사로 조기발견

부신피질 호르몬의 합성에 관여하는 일부 효소의 결핍으로 인해 부신피질기능저하증이 발생하는 상염색체 열성유전 질환인 선천성 부신피질과형증은 신생아시기에 급성 부신부전과 사망을 초래할 수 있기 때문에 조기 발견 및 치료를 위해 국내에서도 신생아시기에 선별검사를 하고있다. 이 질환의 95%는 21-수산화효소 결핍에 의하여 발생한다.

연세대 소아과 김호성교수는 그동안 국내에 보고된 환자(300명)들의 21-수산화효소 유전자인 CYP21의 이상을 조사한 결과 19종의 돌연변이가 관찰됐다고 설명했다.

생후 2~6개월 교정수술 필요

이중 인트론 2의 splicing 이상이 23%, CYP21 유전자의 결손 또는 대단위 변이가 18%, I172N이 11%, Q318X가 9.3%, R356W가 8.7%, c279-13 A>G가 6.7% 순으로 발생하여 이를 토대로 빠른 진단방법의 개발과 보인자 검색 및 실제 산전 진단에 이용이 가능해졌다.

이 질환은 여아에서 외부 성기의 이상을 초래하는데, 생후 2~6개월 사이에 교정 수술이 필요하다.

과도한 남성호르몬의 분비로 인하여 성장 장애와 성조숙증, 무월경 등이 발생하는데, 최종 성인키가 일반인 평균 신장에 비하여 10~14cm 정도(1.94-2.88 표준편차) 작았다.

적절한 치료와 관찰이 중요

또한 성조숙증도 17% 정도에서 발견되었으며, 약 25% 환자에서 무월경도 발생하여 적절한 코르티솔과 플로리네프의 치료와 함께 지속적인 성장 및 사춘기 변화를 관찰하는 것이 소아내분비의사의 중요한 역할이다.

특히 지속적으로 과잉 분비되는 남성호르몬에 의하여 성장판이 지속적으로 자극 받으면서 일정한 성장 속도 이상을 유지하지만 결국에는 사춘기가 빨리 시작되고, 성장판도 일직 닫힌다.

또한 치료제로 사용하는 코르티솔에 의해 성장 장애가 발생하여 결국 최종 성인키가 작아지는 경우가 많다.[그림] 

[그림]  선천성부신과형성증 소아에서의 성장 변화
 

지난달 8일 신라호텔 영빈관에서 개최된 창립 10주년 기념학회에서는 아시아내분비학회장을 비롯해 일본․홍콩 내분비학회장이 참석해 소아내분비에서 중요한 질병의 기전과 치료에 대한 최근 자료들을 발표했다. 해외연자로 참석했던 Savage M.O.(ST. Bartholomew''s Hospital, UK)박사, Tanaka T. (National Center for Child Health and Development, Japan), Cowell C.(The Children''s Hospital at Westmead, Australia), Low L.C.K.(The University of Hong Kong, Queen Mary Hospital, Hong Kong SAR)교수의 발표내용을 요약 게재한다.

성장호르몬저항증후군 성장장애 유발
최종 성인키 120~130cm

성장장애 1세 전부터 발생

성장호르몬저항증후군은 전형적인 성장호르몬 결핍증과는 달리 성장호르몬의 작용 결핍으로 발생하는 증후군으로 성장호르몬이 수용체에 결합한 후 일어나는 일련의 과정에 장애가 발생하여 인슐린양 성장인자의 작용이 결핍되는 질환으로 국내에서의 보고는 아직 없다.

성장 장애는 1세 전부터 나타나 지속적으로 진행되어 최종 성인키는 120~130cm 정도되며, 이마가 돌출되고 코가 낮으며, 미소 음경과 함께 매우 높은 음성 등이 관찰된다.

인슐린양 성장인자 제한적으로 사용

혈청 인슐린양 성장인자-1, 결합단백-3, ALS 의 부족과 함께 성장호르몬 수치가 정상 또는 상승되어 있으면 진단이 가능하다.

전형적인 Laron 증후군과는 달리 성장호르몬수용체의 부분적인 작용 이상 등에 의하여 부분 성장호르몬저항증후군부터 특발성 저신장까지 그 임상 형태의 범위가 매우 넓다.

또한 성장호르몬수용체의 이상 이외에도 ALS 유전자 또는 Stat5b 유전자의 돌연변이에 의해서도 성장호르몬저항증후군이 발생한다. 이와 같은 성장호르몬저항증후군 환자에게 성장호르몬을 투여하더라도 성장 증가 및 대사 개선의 효과가 없어 인슐린양 성장인자를 임상에서 제한적으로 사용하고 있다.

저혈당, 두통 등의 부작용도 발생

인슐린양 성장인자를 투여하면 신장 증가의 효과가 첫 1년째부터 지속적으로 나타난다. 이 약제의 반감기가 짧아 하루 2~3번 맞아야 하는 불편함이 있었으나, 최근에는 rhIGF-I/rhIGFBP-3 복합체를 하루 1번 투여하여 좋은 치료 성과를 얻게 되었다. 인슐린양 성장인자-I의 투여 시 저혈당, 두통, 뇌압증가 등이 발생할 수 있다.

[그림]은 Paul Sanger박사의 외래에 방문한 Laron 증후군 소아들의 모습이다. 같은 나이의 일반 소아에 비해 키가 매우 작은 것을 볼 수 있다. [발표 : Savage M.O.박사] 

[그림]  Laron 증후군
 

성장호르몬+GnRHa 신장증가효과 높아
일본에서의 성장호르몬 치료

연골무 저형성증 환자에도 사용

일본에서는 1975년 처음 성장호르몬이 사용되기 시작한 이후 적응증이 지속적으로 증가하여 지금은 국내와 마찬가지로 성장호르몬결핍증, 터너증후군, 만성신부전, Prader-Willi 증후군에서 성장호르몬 사용이 인정되고 있고, 국내와 달리 연골무․저형성증 환자에서도 사용이 허가되어 있다. 또한 최근에는 성인 성장호르몬결핍증과 자궁내성장지연아에 대한 임상 연구가 진행되고 있다.

병합치료가 단독치료보다 5cm증가시켜

초기 사람 성장호르몬을 공급하기 위해 세워진 Foundation for growth science(FGS)는 지속적으로 성장호르몬 치료에 대한 가이드라인 및 치료에 따른 효과와 부작용에 대한 자료를 수집 분석하고 있다. 일본에서의 치료 성적도 국내의 결과와 큰 차이가 없었다.

사춘기 시작 당시의 신장이 남아 135cm, 여아 132.5cm 미만이면 성인키가 각각 160cm, 150cm 미만인 경우가 많아 이런 소아들을 대상으로 성장호르몬 단독 또는 사춘기 억제제인 성선자극호르몬방출호르몬 유사체(GnRHa)을 병합 투여한다.

이 경우 남녀 모두에서 4~6년간의 치료 후에 병합 치료군이 성장호르몬 단독 치료군 보다 평균 3~5cm 정도의 신장 증가 효과가 있다. 또한 남녀 모두 목표로 하였던 160cm와 150cm을 넘는 신장을 가진 소아들의 비율이 높았다.

국내와는 달리 일본에서 성장호르몬 적응증인 연골무형증에선 성장호르몬의 단기적 치료 효과가 없지만 연골저형성증의 경우에는 단기적인 신장 증가 효과가 관찰되었다. [그림]의 좌측은 3세 사진이며, 우측은 성장호르몬을 6.5년 사용한 후의 모습이다. [발표 : Tanaka T.교수] 

[그림]  연골무형성증 환자에서의 성장호르몬 치료
 

性조숙증 치료 12세 전 마쳐야
GnRHa는 6세 이전 사용

사춘기가 일찍 발생하는 성조숙증 소아는 성인키가 작아지기 때문에 사춘기 억제를 위해 성선자극호르몬방출호르몬 유사체를 사용한다.

이 유사체는 사춘기 진행이 빠르며 성인키가 매우 작을 것으로 예측되는 환자나 사회심리적으로 문제가 발생하는 소아에 사용해야 한다.

6세 이전에 사용해야 만족할 만한 효과를 얻을 수 있으며, 여아에서 7세 이후에 사용하는 경우에는 성인키의 증가를 유도하기 어렵고 오히려 골밀도 감소가 초래될 가능성도 있다. 치료는 11~12세에 종료하는 것이 바람직하며, 약제사용을 중단하면 사춘기가 다시 진행되며, 생식 능력 등 모든 성적 발달이 정상적으로 이루어진다.

가성성조숙증, 다골성 섬유성 이형성증과 함께 [그림]에서 보이는 불규칙한 경계를 가지는 담갈색 cafe au lait 반점을 특징으로 하는 질환이다. [발표 : Low L.C.K. 교수] 

[그림]  McCune-Albright 증후군
 

골량, 초기성인기까지 증가

골무기질량과 골 크기에 의해 결정되는 골량은 초기 성인기까지 지속적으로 증가한다. 골량은 유전 인자, 환경 인자와 함께 활동량에 따른 근육-골 반응에 의해 결정된다.

일반소아에서 하루 500mg 정도의 칼슘 섭취가 권장되며, 일반 소아에게 단기간 더 많은 양의 칼슘과 비타민을 보충해주면 골무기질량이 증가하지만, 증가 효과가 얼마나 장기간 유지되는지는 잘 모른다. 일정량 이상의 운동은 근육 주위 골격의 크기와 무기질 축적을 증가시킨다.

골량의 축적 지연은 에스트로겐/테스토스테론 또는 성장호르몬 등과 같은 호르몬 부족, 영양 부족, 활동량 부족, 만성 질환, 당류코르티코이드 사용 등에 의해 발생한다.

이때 골크기의 증가가 지연되는 것인지, 골무기질화가 지연되는 것인지 구분하는 것이 중요하다. 또한 골크기의 증가 지연이 있다면 영양 등이 원인인지, 활동량 부족에 의한 근육량과 근육에 따른 골에 대한 자극이 줄어들어서인지 구분해야 한다.

골량은 소아시기에 일반적으로 DEXA에 의해 측정되는데, 결과를 해석하는데 있어 같은 종족, 성, 나이, 골크기에 따른 정상치와 비교하는 것이 중요하다.

Bisphosphonate 제제는 성인에서 당류코르티코이드에 의한 골다공증과 폐경기 이후 골다공증에 많이 사용되는데, 소아에서는 골밀도가 -2.5 표준편차 미만이거나 또는 골밀도가 -1.5~ -2.5사이이면서 통증, 반복되는 골절 등의 증상이 있을 때 치료의 목적으로 사용되기도 한다. [발표 : Cowell C.교수]

Mini Interview -서울대의대 양세원 회장 -
“아시아 중심학회로 거듭나자”

창립 10주년을 기념해 그동안을 돌이켜보고 점검해볼 수 있는 뜻깊은 자리였다. 그동안 회원수 및 논문발표수가 많아지는 등 많은 양적성장을 해왔다. 그러나 앞으로는 세계적으로도 인정받는 노력이 필요하다.
이를 위해 한․중․일 삼국이 함께 하는 학술교류의 장을 만들고 이를 활성화 시켜 유럽이나 미국 학회처럼 아시아 중심의 학회로 성장할 수 있는 기반을 만들어갈 것이다.