이 연구는 퍼듀대학 필립 로우(Philip Low) 교수가 Proceedings of the National Academy of Sciences, USA (PNAS, 2006; 103: 13872-13877)에 발표했다.
퍼듀 리서치파크에 거점을 둔 엔도사이트(Endocyte)사 창설자이자 최고 과학책임자이기도 한 로우 교수는 “암세포 등 특정 병적세포를 치료하기 위해 신체의 모든 세포에 약제를 무차별적으로 전달하는 것은 이미 옛날이야기”라고 말했다.
교수는 “표적 약제를 방출시키는 세포 과정의 이해가 높아진 것은 이 분야의 발전을 의미한다. 이 지견은 암치료 뿐만아니라 표적약제를 이용한 치료에도 도움이 될 것이다. 암치료제의 전달 기전이나 방출 기전에 대한 지견은 다른 질환세포에도 응용될 수 있다. 또한 관절염, 다발성경화증, 건선, 크론병에 관련하는 세포 역시 유사한 흡수경로(uptake pathway)를 갖고 있다”고 설명했다.
교수는 표적세포에 흡수된 이후 약제의 방출 기전을 조사하기 위해 세포기구를 컬러화시키는 표지법을 개발했다. 연구팀의 준 양(Jun Yang) 박사와 이 대학 의료용공학과 지신 첸(Ji-Xin Chen) 교수는 형광공명에너지이동 이미징이라는 기술을 이용해 이 표지법을 개발했다.
관찰가능한 최초의 광학적 방법
양 박사는 “이 방법에서는 약제가 세포안으로 방출되면 적색에서 녹색으로 바뀌어 방출 과정이 좀더 확실하게 나타난다. 이 표지법은 약제방출을 관찰하기 위해 개발된 최초의 광학적 수법이다. 이 방법의 주요 장점은 관찰 도중에 세포에 손상을 주지 않는다는 것이다. 따라서 우리는 실제의 생리적 조건 하에서 방출 과정을 관찰할 수 있을 뿐만아니라 방출 과정을 그대로 정확히 볼 수 있다”고 말했다.
약제를 이용한 표적치료에는 약제를 표적세포에 직접 수송하는 한편 독성을 가진 약제가 정상세포에 많이 전달되지 않도록 병적세포가 소비하는 분자(필수 영양소 등)에 약제를 결합시킨다.
이 물질은 리간드라고 하며 일반적으로 비타민의 일종인 엽산이 이용된다. 암세포는 성장과 분열을 위해 엽산을 필요로 하며 엽산 수용체를 다량으로 발현한다.
엽산수용체는 일반적으로 정상세포에서는 나타나지 않기때문에 엽산과 결합한 약제는 병적세포에만 들어갈 뿐 정상세포에는 해를 미치지 않는다.
로우 교수는 1991년에 이 엽산표적요법을 개발했다. 수용체 표적기술은 Endocyte사가 갖고 있다.
양 박사는 “엽산과 결합한 복합체가 세포속에 들어가면 리간드(엽산)에서 약제가 방출되는 것이 바람직하다. 대체적으로 이 ‘조건부 약제 방출’은 세포내에서 분해하는 링커를 개입시켜 엽산과 약제를 결합시키면 가능해진다. 일반적으로 이용되는 링커에는 여러종류가 있는데 효과도 다양하다. 이번 연구를 통해 우리는 자세한 링커 분해 과정의 해명이라는 다음단계에 착수했다”고 말했다.
박사는 수용체를 개입시킨 엔도사이토시스(세포내 흡수 과정)에 대해서도 조사했다. 세포 표면의 특별 부위인 수용체에 흡수된 물질(엽산과 결합한 약제 등)은 이 과정을 통해 세포속으로 들어간다. 이 복합체는 그 후 분해와 처리 과정을 거쳐 약제를 방출한다.