대한비뇨기과학회 춘계학술대회

대한비뇨기과학회 춘계학술대회가 지난 4월15∼16일 제주국제컨벤션센터에서 개최됐다. 이버 학회에는 7개 심포지엄과 재미의학자인 헨리포드병원 김제호 교수의 특강도 발표돼 많은 관심을 모았다. 이번 호에는 동국의대 비뇨기과 이해원 교수의 ‘전립선비대증의 내과적 약물치료 방침’ 그리고 전남의대 비뇨기과 박광성 교수의 ‘폐경여성에서 호르몬변화가 성기능에 미치는 영향과 호르몬 대체요법’에 대해 알아본다.

환자개인별 맞춤 치료해야
호르몬치료시 정기적 관리필요

여성 성기능장애는 나이가 들어감에 따라 유병률이 증가하며 폐경과 혈관질한 위험인자의 유무와 관련이 있다.

폐경 여성은 성교중 불쾌감, 질 건조증, 질 충혈저하 등을 호소하는데 여성의 성기능에 영향을 주는 호르몬은 estrogen, androgen, progesterone, prolactin, oxytocin 등이 있다.

폐경에 따른 난소호르몬의 결핍증상은 폐경 경과기간에 따라 다른데 초기 증상으로 안면홍조와 발한, 불면증, 심계항진 등의 갱년기 장애가 대표적이며, 중기증상으로 비뇨생식기 및 피부의 노화가 발생하며, 후기 문제점으로 골다공증, 동맥경화증, 치매 등이 있다.

전남대의대 비뇨기과학교실 박광성 교수는 폐경여성에서 호르몬 변화가 성기능에 미치는 영향과 호르몬 대체요법에 대해 설명했다.

폐경기 임상증상은 호르몬 때문

여성에서 갱년기와 폐경기에 나타나는 임상증상은 주로 estrogen, progesterone과 androgen의 생산과 분비의 변화 때문에 나타난다.

갱년기전의 주된 여성호르몬은 estradiol로 월경주기에 따라 변화하지만(40∼400pg/ml)혈청치는 평균 100pg/ml이상이다. Estrone은 estradiol의 대사로 생성되거나 지방조직에서 androgen 즉 androstenedione의 방향족화(aromatization)에 의해 생성된다.

혈중 estrone치도 월경주기에 따라 30∼200pg/ml로 변화한다. 갱년기에 접어들면서 난소의 위축에 의해 estrogen이 감소하는데 혈중 estradiol이 20pg/ml이하(약 10∼20pg/ml)로 떨어지고 주된 여성호르몬의 형태는 estrone으로 androstenedione과 testosterone이 말초 방향족화로 생성되며 혈중치는 약 30∼70pg/ml가 된다.

한편 폐경기에 progesterone의 혈중치는 거의 측정할 수 없을 정도로 감소하고 혈중 FSH와 LH는 증가하는데(FSH> 40mlU/ml), FSH의 경우 폐경 10∼20년이 지나면 다시 감소한다.

폐경 전 여성에서는 난소와 부신에서 androgens, androste-nedione, testosterone이 합성된다. Dehydroepiandrosterone(DHEA)와 dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS)는 주로 부신에서 생산되고 나이가 들면서 감소하는데 폐경후에는 정상성인에 비해 각각 70%, 74% 정도 감소한다.

폐경전 혈중 testosterone치의 50%는 말초에서 androstenedione의 전환으로 생성되는데 폐경후에는 난소에서 50%가 생산된다. 폐경 후 Testostereone 생산은 25%정도 감소하는데 혈중 testosterone치는 많은 폐경여성에서 별 변화가 없으며 일부에서 15% 정도 감소한다.

여성호르몬 보충요법 성기능 유지시켜

폐경기 때 나타나는 증상 중 가장 확실하고 초기에 나타나는 증상은 안면홍조인데 발한, 불면증, 심계항진 등도 경험한다. 아급성으로 나타나는 증상은 비뇨생식기의 위축과 교원질 소실에 의한 증상인데 성기능장애, 성교통증, 질위축증, 배뇨장애 등이 있다.

여성이 나이가 들어감에 따라 혹은 폐경기에 접어들면서 성기능이 감소하는데 폐경기 여성에서 성생활 빈도, 성적욕구의 감소가 가장 두드러지게 나타나고 성교동통의 빈도가 유의하게 증가한다고 한다.

여성호르몬인 에스트로겐은 여성의 성기능을 유지하거나 조절하는데 중요한 역할을 하는데 폐경후 여성에서 에스트로겐의 감소는 질건조증과 자극증상, 성욕 및 성감의 감소, 극치감 도달의 어려움을 호소한다.

또한 골반혈류량의 감소에 의한 성각성시 성기 조직의 감소된 울혈반응, 질 상피조직의 위축 및 질 점막하 혈관의 감소를 유발한다고 한다. 이때 여성호르몬의 보충요법은 음핵의 민감도 향상, 성욕의 증가, 성교시 동통과 작열감의 감소를 가져온다.

호르몬 보충요법 효과 및 치료제

여성 성기능 장애 치료제로 호르몬요법에 대해서는 여성용 호르몬제가 개발단계에 있어 효과 및 안전성에 대한 임상연구결과가 나올 때까지는 현재 사용하고 있는 폐경증후군의 치료제를 중심으로 시험적으로 사용할 수 있는데 지난해 파리에서 개최된 제 2회 International Consultation on Sexual Dysfunction의 내용을 토대로 살펴본다.

●Estrogens : 유리형 테스토스테론 농도 60% 감소시켜
Estrogen 요법은 17-β estradiol (E2), esterified estrogen(EE), congugated equine estrogens(CEE)를 경구용, 경피용, 피하용, 비강내분무용(intranasal spray), 질제제(vaginal preparations)등의 형태로 투여한다.

이러한 약제의 성기능장애에 대한 효과는 질 전정 및 질의 위축증과 같은 요로생식기 위축증, 성교통증 등에 효과적인데 Estrogen 단독요법은 성욕감소, 극치감장애에는 효과가 없다.

부작용으로는 자궁내막암의 위험도 증가, 질출혈 등이 있는데 유방암에 대한 위험성은 논란이 있다. 경구용 estrogen 요법은 혈중 SHBG을 높여서 유리형 테스토스테론 농도를 60% 정도 감소시킨다.

또한 LH분비를 감소시켜 폐경난소에서 androgen의 생산을 감소시킨다. 따라서 경구용 estrogen을 처방시는 가능한 저용량을 권장한다.

요로생식기 위축증의 치료에 질내 estrogen제제의 사용은 일반적으로 효과적이고 안전하며, 질 윤활작용을 향상시키고 성교동통을 감소시킬 수 있다. 자궁내막에 대한 작용은 estrogen의 용량과 투여형태와 관련이 있다. 경구용 estrogen요법은 투여 첫해에 정맥 혈전증의 위험성을 높인다.

●Estrogen-progestin(E-P)병합: 자궁내막증, 암발생 낮춰
Estrogen 요법은 progesterone제제를 혼합 투여함으로서 자궁내막증이나 암발생의 위험도를 낮출 수 있다. 이는 주기적 E-P병합요법, 지속적 E-P병합요법으로 나누는데 주기적 요법은 월경과 같은 질 출혈을 유도할 때 이용한다.

비뇨생식기의 위축으로 인한 성기능장애 치료시 폐경으로 인한 전신증상이 없을 때는 질 제제를 사용하고 전신증상을 동반할 때는 경구용이나 경피제를 사용한다.

전신적인 E-P요법은 혈관운동성 증상(vasomotor symptom)과 같은 폐경증상을 완화시켜 주는데 증상이 있는 경우만 적응증이 된다. 경구용 E-P병합요법(CEE+MPA)은 5년이상 사용하면 유방암의 위험성을 높인다.

●Testosterone요법 : 혈관운동성증상 개선 위해 처방
남성용으로 시판되고 있는 testosterone제제를 저용량으로 투여하거나 여성용 testosterone겔, estrogen과 혼합용 등이 있다.

현재 androgen 성분으로 FDA 승인된 제제는 oral methyltesto-sterone(MT)와 esterified estrogens (EE)혼합제인데 폐경여성에서 estrogen 단독요법으로 개선되지 않는 혈관운동성 증상의 개선을 위해 처방되고 있다.

안전성 문제는 testosterone의 용량, 치료기간, androgen제의 형태, 투여경로 등이 관련되어 있는데 주사용제제는 음성변화, 음핵크기증가와 같은 남성화를 유발한다고 보고되고 있고, Androgen과다증상으로 조모증, 여드름, 월경장애(폐경전 여성), 다적혈구증 등이 있다.

Testosterone요법은 난소절제술을 받아 전신 estrogen 보충요법을 하고 있는 여성에서 성욕, 성적각성, 극치감 향상을 위해 단기간 치료시에는 유용한 것으로 알려져 있다.

그렇지만 폐경여성에서 장기간의 testosterone요법에 대한 안전성 연구결과는 아직 보고되지 않았다. 부작용을 최소화하기 위해서는 경피적 투여가 고려된다. 그렇지만 현재까지 testosterone의 치료적응증이나 권장용량은 제시되지 않았다.

Testosterone요법의 금기증은 여드름, 조모증(hirsuitism), 임신, 수유, 다낭성 난소증후군 등이다.

●Androgen precursors : 충분한 임상연구 필요해
Androgen 전구물질로는 DHEA가 있다. 노인여성에서 DHEA 500mg을 경구투여시 혈중 testosterone치가 1nmol/L(28ng/dL)증가했는데 이는 경피용 testosterone 150ug/day에 해당한다. 이때 E2와 E1은 각각 6.8pg/ml, 27pg/ml정도 증가했다.

DHEA 질제제와 국소요법도 testosterone치의 증가를 나타냈다고 한다. 안전성문제는 methylte-stosterone제제와 비슷한데 여드름, 조모증, 간독성 가능성 등이다.

한편 DHEA와 같은 안드로겐 전구물질의 성기능에 대한 효과에 대해서는 더 많은 임상연구가 필요하다.

●기타 호르몬제의 효과
Raloxifene는 폐경여성에서 골다공증 치료제로 사용되고 있는데 성기능에는 영향을 미치지 않는 것으로 알려져 있다.

Tibolone는 폐경증상의 치료제로 널리 쓰이고 있는데 성기능에 긍정적인 영향을 주고, 간접적으로 SHBG치를 낮추어 생체이용 testosterone치를 높인다고 한다.

최근 Laan등이 위약대조 이중맹검 임상시험을 통해 폐경환자에서 tibolone치료가 질혈류증가, 질윤활작용증가, 성적욕구증가 및 성적각성 증가를 나타냈는데 성교횟수나 성활동에는 차이를 보이지 않았다고 했다.

Tibolone이 성기능을 향상시키는 효과가 SHBG를 낮추는 효과 때문인지 혈중 유리형 testosterone치를 높이는 결과 때문인지 확실치 않지만 폐경여성에서 성기능장애의 치료로 estrogen-androgen 복합요법의 대안으로 사용할 수 있다.

Pheromones는 향수형태로 putative female pheromone이 성활동에 미치는 영향에 대한 연구에서 pheromone이 성교횟수 등을 증가시킨다는 보고가 있다.

●개인별 맞춤치료 필요
폐경여성에서 여성호르몬대체요법이 성기능에 미치는 효과에 대해서는 일부긍정적인 연구결과가 보고되고 있다.

그러나 성욕이나 극치감장애의 치료를 위한 호르몬제는 아직은 개발단계에 있어 효과 및 안정성에 대한 임상연구결과가 나올 때까지는 현재 사용하고 있는 폐경증후군의 치료제를 이용할 수 있다.

최근에는 호르몬대체요법에 대한 HERS와 WHI의 보고로 인해 호르몬대체요법의 안전성에 대한 문제가 대두되고 있다.

따라서 여성성기능장애 환자에서 호르몬치료시 일률적으로 하기보다는 환자 개개인의 상태가 고려되어야 하고 호르몬 치료의 효과와 안전성에 대해 사전에 환자에게 충분한 설명이 필요하며 부작용을 최소화하기 위해 치료전 뿐만 아니라 치료중 정기적인 진찰이 필수다.

호르몬보충요법 추적지침

● Testosterone 보충요법을 6개월 이상 지속할 때는 확실한 성기능 및 성적만족도의 향상이 있어야 한다. 이때 위약효과에 대해서도 염두해 두어야 한다.

● 신체검사는 여드름, 조모증, seborrhea, androgen alopecia를 발생을 검진하기 위해 피부와 털에 대해 면밀히 살핀다. 또한 이러한 부작용은 서서히 나타날 수 있다는 점도 염두해 둔다. 또한 규칙적인 유방 및 골반검사, 유방촬영, 질출혈시 자궁내막 조직검사를 시행한다.

● 실험실 검사에서 free/bioavailable testosterone치와 SHBG치는 반드시 포함해서 측정하며 부작용을 줄이기 위해 적어도 폐경전의 정상범위치 내로 유지해야 한다.

●고려사항으로 혈중 lipid profile, fasting glucose level, liver function tests 등의 검사를 추가한다.

전립선비대증 약물치료에 병용요법 효과적

동국대의대 비뇨기과학교실 이해원 교수는 현재 BPH(전립선비대증)의 내과적 치료에 있어 환자의 증상, 전립선 용적, PSA 등 임상파라미터와 관련해 약물치료의 효과와 환자의 임상파라미터에 따른 적절한 약물치료의 치료방침을 제시했다.

IPSS 7이하 생활습관으로 교정가능

IPSS(International prostate symptom score)가 높지 않은 환자에게 대기요법(watchful waiting)도 하나의 좋은 치료가 될 수 있다. IPSS가 7점 이하인 mild symptom이 있는 환자는 음료의 섭취를 제한하거나 카페인, 알코올을 피하도록 하는 등 환자의 생활습관 교정만으로 충분한 경우가 많다.

Netto 등은 요역학검사로 입증된 bladder outlet obstruction 환자 중 IPSS score가 7이하인 경우에는 80%에서 특별한 치료없이도 증상의 악화가 없었다고 보고했다.

반면 Rosette 등은 IPSS score가 20점 이상으로 높은 환자들을 대상으로 alpha blocker만 사용했을 시 5년후 치료실패율이 70%에 달했다고 보고해 증상점수가 높은 경우 다른 추가적인 치료가 필요하다는 것을 시사했다.

또한 Barkin 등은 tamsulosin과 dutasteride의 combination 치료시 증상이 심한구(IPSS>20)일수록 장기간 치료시 반응이 더 높았다고 보고했다.

고혈압 동반시 Doxazosin 사용

α-blocker의 종류로는 Terazosin, Alfuzosin, Doxazosin, Tamsulosin 등이 있으며, 아직까지 각 약제들 사이에서 효과의 차이는 거의 없는 것으로 보고되고 있다.

또한 tamsulosin의 경우 다른 약제에 비해 cardiovascular effect가 적은 것으로 알려져 있어 다른 고혈압제제와 병용해서 많이 쓰이고 있다. Doxazosin의 경우 혈중 콜레스테롤을 낮춘다고 알려져 있어 전립선비대증과 고혈압이 동반되어 있는 경우 적절한 치료제로 쓰일 수 있다.

α-blocker가 발기부전에 미치는 영향에 대해서는 아직 뚜렷한 결론이 나오지 않았지만 Doxazosin의 경우 IIEF점수를 13∼40%로 향상시켰다는 보고가 있다.

Tamsulosin의 경우 다른 α-blocker에 비해 역행성 또는 지연사정이 자주 발생하는데, 이러한 약물 부작용은 용량의존성이 있다.

그 이유는 방광경부, 전립선평활근과 정관에 존재하는 알파수용체에 대한 차단효과때문으로 생각된다. 이러한 부작용은 직접적으로 해로운 것은 아니지만 환자를 불안하게 하며 경우에 따라서는 치료가 중단되기도 하여 중단율이 0.6%정도로 보고되고 있다.

약물치료가 전립선비대증 진행예방

1998년 McConnell 등은 3,040명의 moderate to severe한 전립선 비대증 환자를 4년간 5mg finasteride를 투여하여 급성요폐의 위험도와 수술로의 전환율을 위약대조군과 비교했다.

투약결과 finasteride군에서 증상점수가 감소하고 Q max가 증가하며 전립선 용적이 감소하는 것을 알 수 있었다.

위약군에서 증상점수나 Q max의 변화는 없었지만 전립선용적은 점차 증가하는 결과를 보였으며 수술을 필요로 하는 경우나 급성요폐가 점점 증가하였고 이는 전립선비대증의 진행에 대한 증거를 보여주었다.

또한 finasteride군에서 수술의 위험도가 55% 감소하였고 급성요폐는 위험도가 57% 감소하여 finasteride가 전립선 비대증의 임상적 진행을 막는다는 새로운 결과를 보여주었다.

Roehrborn 등은 PLESS 연구에 참여한 환자를 대상으로 치료전 PSA와 전립선용적이 4년동안 증상과 요속의 변화에 미치는 영향을 보고하였는데 PSA가 1.4ng/ml 이상인 군과 전립선의 용적이 41ml이상인 경우 finasteride치료에 증상점수의 호전과 최고요속의 증가가 대조군에 비해 유의했다.

위약군의 경우 PSA가 1.4ng/ml이상인 군에서 유의하게 전립선의 성장이 일어남을 알 수 있었다. 이상의 결과들을 바탕으로 PLESS study는 약물치료가 전립선 비대증의 진행을 예방한다는 것을 보여준 첫 번째 연구였고, 전립선진행에 대한 위험인자와 치료의 반응에 대한 예측인자로 PSA와 전립선용적을 제시했다.

α-blocker와 효과 비슷

Dual 5 α reductase inhibitor인 dutasteride는 혈청 DHT를 평균 90% 감소시켰으며, finasteride와 비슷한 효과를 보이는 것으로 보고되고 있다.

Dutasteride와 finasteride의 무작위 비교연구가 있어야 정확한 결론에 도달하겠지만 아직까지 finasteride에 비해 효과는 비슷할 것으로 생각되고 있다.

정리하면 5 α reductase inhibitor를 장기간 사용했을 때 α-blocker와 비슷한 정도로 증상점수와 요속을 증가시키는 것으로 알려져 있으며, 수술의 위험성과 급성 요폐의 발생을 감소시킬 수 있는 것으로 보고되고 있다.

그러나 증상의 개선과 요속의 증가는 PSA와 전립선 용적에 따라 예측할 수 있어 비교적 용적이 작은 전립선에서는 효과가 떨어진다.

PSA 높은 환자 병용요법이 효과적
MTOPS trial은 전립선 비대증의 진행에 있어 내과적 치료의 장기적인 효과를 연구한 결과로 2003년 McConnell 등에 의해 결과가 발표됐다.

PLESS의 결과 finasteride의 사용이 전립선 비대증의 진행을 예방한다는 결과에 대해 finasteride를 포함해서 α-blocker 단독 또는 병합요법이 전립선 비대증의 진행을 억제하는지 살펴보았다. 전립선의 진행 IPSS 4점이상 증가, 요폐, 요실금, 신부전, 재발성요로감염이 있을시 전립선의 진행으로 생각하였다.

결과적으로 병합요법은 단독 투여군에 비해 우월하였고 placebo 대조군에 비해 진행을 67% 감소시켰다.

또한 α-blocker 또는 finasteride의 단독요법 역시 34∼39% 질병의 진행을 감소시켰다. Roehrborn 등은 2004 AUA annual meeting에서 MTOPS trial에 참여한 환자들이 치료전 전립선용적과 PSA에 따라 증상점수와 최고요속의 변화를 구분하였는데 전반적으로 병용요법에서 효과가 더욱 좋았고 이 효과는 전립선 용적이 40ml이상인 군과 PSA가 1.4ng/ml이상인 군에서 증상변화와 요속도의 증가가 뚜렷하였다.

결론적으로 병용요법은 대조군과 monotherapy군에 비해 전립선의 임상적 진행을 줄이고 증상점수와 최고요속을 향상시키는 것을 알 수 있었으며, PLESS결과와 같이 전립선의 용적이 크거나 PSA가 비교적 높은 환자군에서 가장 효과적으로 사용될 수 있다.

병용요법으로 호전되면 α-blocker 중단도 고려

α-blocker의 효과는 빠르고 오래 지속되지 못하지만 5α reductase inhibitor는 그 효과가 지속된다는 점을 고려해 실용적인 치료를 한 연구결과들이 있다.

즉 치료시작시에는 병용요법을 하다가 일정기간이 지나 α-blocker를 중단하는 것으로 Barkin 등은 372명의 환자에서 dutasteride (0.5mg)을 tamsulosin(0.4mg)과 병용투여했는데 6개월 치료 후 tamsulosin을 중단한 군에서 6주 후에도 77%에서 병용투여 지속군에서는 91%에서 증상의 악화가 없었다고 보고했다.

이러한 연구들의 결과들을 종합해보면 우선 증상점수가 매우 낮은 경우에는 생활습관의 교정과 함께 watchful waiting이 유용하게 사용될 수 있다.

다만 전립선용적이 40ml이상으로 증가되어 있고 PSA수치가 1.4ng/ml 이상인 경우 전립선비대증의 진행이 우려되므로 5α reductase inhibitor의 사용을 고려해볼 수 있다.

또한 증상이 심한 경우 α-blocker를 사용함으로써 증상호전과 함께 장기간 사용하는 경우 진행도 어느 정도 억제할 수 있다. 다만 전립선용적이 40ml이상으로 증가되어 있고 PSA수치가 1.4ng/ml이상인 경우에는 α-blocker와 5 α reductase inhibitor의 combination 치료가 가장 효과적일 수 있다.

Combination 치료군에서 충분한 기간이 지나 증상호전이 이루어지면 α-blocker의 사용중단도 고려해 볼 수 있다.