【뉴욕】 항종양괴사인자(TNF) 항체 요법에 반응을 보이지 않는 류마티스관절염(RA)에 대한 CTLA4Ig (이하 abatacept; BMS社) 무작위 이중맹검 제III상 임상시험을 통해 abatacept는 항TNFα항체요법으로 효과를 보지 못한 환자에 유의한 임상적·기능적 효과를 보여주는 것으로 나타났다.

스탠포드대학의료센터 마크 제노비스(Mark C. Genovese) 박사는 “6개월째 연구 종료시점에서는 abatacept군은 위약군에 비해 1, 2차 아웃컴 모두 개선됐다”고 New England Journal of Medicine(2005; 353: 1114-1123)에 발표했다.

임상 개선율 계속 향상

치험 15일째까지 임상 개선 효과가 관찰됐으며 임상 개선율은 6개월 동안 계속 향상됐다.

게다가 스크리닝할 때나 과거 항TNFα항체요법의 경험 유무에 관계없이 abatacept의 유효성은 같았다.

임상시험에 적합한 환자 391명 중 258명을 abatacept군으로, 133명을 위약군으로 무작위로 나누었다(무작위 비율은 2：1).

피험자의 RA 이환력은 1년 이상이었으며 임상적으로 유의한 질환 활동성을 보였다. 또한 중등도∼중증의 기능장애를 갖고 있었다.

피험자 대부분은 북미에서, 약 26%는 유럽에서 참가했다. 여성이 차지하는 비율은 abatacept군에서는 77.1%, 위약군에서는 79.7%였다.

치료전에는 모든 환자가 활동성 질환을 가지고 있었다. 이는 압통 또는 종창관절수, 건강 평가질문표(HAQ)의 기능장애지표, C반응성단백질(CRP) 수치, RA의 질환 활동성 변화를 평가하는 질환 활동성 스코어 28(DAS28) 등에서 증명됐다.

DMARD도 투여

압통을 가졌다고 진단된 68개 관절과 종창이 있다고 진단된 66개 관절을 분석한 결과, abatacept군에서는 압통관절의 평균수는 31.2개, 종창 관절의 평균수는 22.3개였으며 위약군에서는 각각 32.8개, 22.0개였다.

치료전 CRP치는 abatacept군에서 4.6mg/dL, 위약군에서는 4.0mg/dL였다.

치료전에 항TNFα항체를 사용했던 환자는 abatacept군에서 38.0%, 위약군에서 41.4%였다. 또 항TNFα항체를 과거에 사용하고 있던 환자는 각각 62.0%, 58.6%였다.

엠브렐(etanercept) 사용자는 무작위로 나누기 28일 전에 투약을 중지하고 레미케이드(infliximab) 사용자는 무작위화하기 60일 전에 투약을 중지했다.

대상자는 모두 무작위로 나누기 전에 엠브렐, 레미케이드, 휴미라(adalimumab) 요법을 중지했다.

환자에게는 1, 15, 29일째, 그 후에는 28일 마다 abatacept 혹은 위약을 6개월간 투여했다. 또한 모든 대상자에 항류마티스약(DMARD)을 적어도 1제 투여했다.

50.4%가 ACR20 달성

6개월 후 abatacept군의 50.4%가 미국류마티스학회 개선도 20%(ACR20)에 도달했다. 위약군에서는 19.5%였다.

ACR20은 압통 또는 종창 관절수가 20% 이상 개선됐으며 동시에 환자 또는 의사의 질환 활동성 종합평가, 동통 평가, 신체기능평가, CRP치 등이 20% 이상 개선된 것으로 나타났다.

마찬가지로 abatacept군의 20.3%가 ACR50(50%개선도)을, 3.8%가 ACR70(70%개선도)에 도달한 반면 위약군에서는 각각 10.2%, 1.5%였다.

또한 6개월 후에는 abatacept군의 47.3%가 HAQ로 확인한 치료 전 신체기능보다 임상적으로 유의하게 개선됐지만 위약군에서는 23.3%였다.

DAS28을 이용한 결과에서도 관해(DAS2< 2.6)율은 abatacept군 10.0%, 위약군 0.8%였다.

자가면역 반응 없어

또한 6개월째에 질환 활동성이 낮은 것으로 판단된 경우(DAS< 3.2)는 각각 17.1%, 3.1%였다.

부작용 발생률은 abatacept군 79.5%, 위약군 71.4%로 차이가 없었다. 주사시 부작용 발생률은 각각 5.0%, 3.0%이고 감염증 발생률은 37.6%, 32.3%였지만 중증 감염증은 양쪽군 모두 2.3%였다. 

감염때문에 투약을 중지한 경우는 abatacept 환자에서 0.8%, 위약군 환자에서 1.5%였다.

제노비스 박사는 “abatacept 투여군에서는 자가면역 이상의 발생률이 높아지지 않았다”고 말했다.

abatacept군 234명 중 3명(1.3%)에만 항체가 생산됐다. 이들 3명 모두 반응성이 낮고 1명은 면역 글로불린 부분에 대해, 2명은 CTLA4 결합 부분에 대해 항체가 생산되는 것으로 나타났다.

RA에 대한 abatacept의 제II상 시험에 대해서는 앨라배마대학 래리 모어랜드(Larry W. Moreland) 박사가 Arthritis & Rheumatism (2002; 46: 1470-1479)에, 류마티스센터 조엘 크레머(Joel M. Kremer) 박사가 New England Journal of Medicine(2003; 349: 1907-1915)에 발표했다.

후자에 대해서는 12개월간의 결과가 Arthritis & Rheumatism (2005; 52: 2263-2271)에 발표됐다.

이들 제II상 시험은 모두 이중맹검 위약대조 임상시험이며 abatacept의 유효성은 양쪽 시험에서 증명됐다.

Abatacept는 선택적인 공자극 조절인자라는 새로운 클래스의 약제로 제노비스 박사는 “이 약제의 유효성은 T세포 활성화 레벨에서의 새로운 작용 메커니즘으로 설명할 수 있다.

또한 T세포 활성화의 상류 이벤트를 조절함으로써 복수의 하류 경로에 영향을 줄 수 있다. 이번 데이터는 공자극은 초기 질환을 조절하는 나이브한 T세포의 활성화에서의 중요한 역할 외에 정착한 장기간의 질환의 병인에도 관여하고 있음을 보여주고 있다”고 말했다.