기침치료시 혼수와 호흡곤란 일으켜

【뉴욕】 저용량이라도 인산 코데인을 투여하면 코데인 중독을 일으키는 것으로 나타났다.

제네바대학병원(스위스·제네바) 외과·집중치료부 이반 가쉬(Yvan Gasche) 박사는 코데인 중독을 일으킨 증례에 대해서 검토한 결과, 시토크롬 P450(CYP)2D6에 의한 코데인의 신속대사가 중독에 관여하고 있다고 New England Journal of Medicine (2004; 351: 2827-2831)에 발표했다.

혈중농도 정상의 수십배

이번 증례 보고에서는 양측성 폐렴으로 인한 기침을 치료하기 위해 저용량의 코데인을 투여하자 생명과 관련한 내인성화합물인 오피오이드 중독이 발현하여 혼수와 호흡곤란이 일어났다.

가쉬 박사에 의하면 코데인은 CYP2D6에 의해 in vivo에서 활성돼 몰핀이 되며 글루크론산 포합(conjugation)을 일으킨다. CYP2D6의 유전자형을 분류한 결과, 환자는 3개 이상의 기능적 (대립유전자)를 갖고 있는 것으로 밝혀졌다.

박사팀은 “이 상황은 코데인의 신속대사가 발생하는 것과 모순되지 않는다. 이 유전자형 이외에 병용약과 일시적 신장기능 저하에 따른 CYP3A4 활성의 억제가 맞물려 독성이 발현된 것으로 보인다”고 설명한다.

코데인 최종 투여 12시간 후 혈중 몰핀 농도는 CYP2D6 고대사활성군에 속하는 정상인에서 예측농도의 20∼80배를 보였다.

환자의 혈중 코데인농도는 114μg/L로, CYP2D6 고대사활성군에 동일한 용량을 투여했을 경우 예측되는 최고혈중농도(13∼75μg/L)를 훨씬 웃돌았다.

또한 환자의 코데인 글루크로니드 농도는 361μg/L(정상인 예측치는 700∼1,670μg/L), 혈중 몰핀농도는 80μg/L(1∼ 4μg/L), 몰핀-3-글루크로니드 농도는 580μg/L(8∼70μg/L), 몰핀-6-글루크로니드 농도는 136μg/L(1∼13μg/L)였다.

추가로 dextromethorphan을 환자에 투여하자 8시간 후의 약물요중농도는 검출 한계를 밑돌았다. 이것은 환자가 신속대사의 표현형을 보여준다는 것을 의미한다.

병용제도 위험상승요인

가쉬 박사는 “이번 연구의 환자에는 코데인 외에 추가로 CYP3A4를 억제한다고 알려진 마크로라이드와 아졸 유도체를 병용했다. 따라서 양쪽 약제의 코데인 클리어런스를 더욱 저하시켜 CYP2D6의 유전자 중복에 동반하는 오피오이드 과잉 투여 위험을 더욱 높여줄 가능성이 있다”고 지적했다.

실제로 추가시험 결과에 따르면 CYP3A4의 활성이 억제돼 CYP2D6가 신속대사의 유전자형을 나타낸다는 사실이 확인됐다.

이번 환자에서 나타난 몰핀과 그 대사물의 총량은 환자 체내에 존재하는 코데인 총량의 75%에 해당하지만 CYP2D6 고대사활성군에 코데인을 반복 투여하는 경우 일반적으로 발생하는 몰핀의 양이 코데인 총량의 10%에 이르는 경우는 거의 없다.

박사팀은 “이번 증례보고는 중증의 약물부작용을 해명하고 그 후 부적절하게 선택된 약물이나 용량이 투여되는 것을 예방하는데 유전자형과 표현형의 판정이 도움이 될 수 있음을 보여주고 있다”고 말한다.

임상에 약리유전학 도입해야

하다사대학병원(이스라엘·예루살렘) 요셉 카라코(Yoseph Caraco) 박사는 관련논평(2004;351: 2867-2869)에서 “해결할 문제는 많지만 조만간 약리 유전학을 임상의학에 포함시키면 공중보건에 큰 효과를 가져올 것”이라고 말한다.

약물부작용은 유전자다형이 존재하는 효소에 의해 약물이 대사될 때 출현하기 쉬워 이러한 다형은 임상적으로 중요한 의미를 갖는다. CYP 슈퍼패밀리에는 많은 약물의 산화적대사를 담당하는 10종류의 아이소폼이 포함된다.

그 중 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 등 3종류의 아이소폼은 촉매활성에 상당한 영향을 미친다. CYP에 의한 약물대사의 약 40%는 이 3종류에 의해 이루어지고 있다.

박사는 “CYP2D6는 β차단제, 항부정맥제, 항우울제, 정신안정제, 오피오이드제 등 약 100종류의 약물대사와 관련하는 것으로 알려져 있다”고 설명한다. 대부분의 환자는 정상적인 활성(고대사활성)을 하지만 상당수의 환자가 저대사활성군, 중간대사활성군, 신속대사군 3군으로 추가 분류된다.

저대사활성은 CYP2D6에 의해 비활성되는 약물의 부작용을 증강시켜 CYP2D6에 의해 in vivo에서 활성되는 프로드러그의 효과를 저하시킨다.

신속대사는 CYP2D6에 의해 비활성되는 약물의 효과를 저하시켜 CYP2D6에 의해 in vivo에서 활성되는 프로드러그의 효과를 증강시킨다. CYP2D6를 코드하는 유전자에는 원래 다형이 나타나며 80종류 이상의 다른 변이 대립유전자가 존재하는 것으로 알려져 있다.

카라코 박사는 그러나 “약리유전학은 그리 단순하지 않다”고 지적한다. 예를들면 이번 보고된 증례에서는 신장기능 저하나 상호작용약물 등 숙주 측에 비유전적 요인의 영향도 있는 것으로 나타났다.

박사는 “유전학적 데이터를 의학에 응용하는데 걸림돌은 약물에 대한 반응성이 단일 유전자의 다형에 의해 정해지는 경우는 적고, 약물의 대사, 수송, 표적단백질 등에 영향을 주는 복수 유전자의 이질성에 의해 결정되는 경우가 많다는 점이다.

표현형 몰라

코데인의 경우 코데인의 글루크론산 포합을 코드하는 유전자(UGT2B4, UGT2B7)의 다형에 따라 CYP2D6에 의해 O-탈메틸화가 가능한 코데인의 양으로 결정되는 것으로 보인다”고 말한다.

박사는 유전자형 분류의 어려움을 다음과 같이 설명한다. “예를들면 신속대사에 관여하는 표현형 가운데 유전자 중복으로 설명할 수 있는 것은 일부(최대 약 40% 증례)에 불과하기 때문에 설사 유전자형이 판명된다해도 표현형에 관한 필요한 정보를 얻지 못할 가능성이 있다.

또한 유전자형을 분류하더라도 고대사활성군내에서 다양한 촉매활성 레벨을 보이는 환자를 구별하거나 신속대사 활성군과 중간대사 활성군을 구별할 수는 없다”고 설명한다. 따라서 약물의 부작용이 입원환자의 주요 사망원인이고 모든 의사가 그 사실을 인식해야 한다는 상황에는 변함이 없다.