【뉴욕】 사우스플로리다대학 리 모핏 암연구센터 종양학부 앨런 리스트(Alan F. List) 박사는 골수이형성증후군환자와 증후성빈혈환자를 대상으로 lenalidomide의 안전성과 혈액학적 작용을 평가한 단독시설 치험 결과 “lenalidomide은 에리스로포이에틴에 불응성 또는 기존 치료법이 주효하지 않은 저위험 골수이형성증후군환자에서 혈액학적 작용을 갖고 있다”고 New England Journal of Medicine(2005;352:549-557)에 발표했다

58%서 투여중지하거나 용량감량

이 치험에서 많이 나타난 유해현상은 호중주감소증과 혈소판감소증이다. 대상환자 43례의 65%는 호중구감소증, 74%는 혈소판감소증을 보였다.

중도의 골수억제로 정의할 수 있는 그레이드 3 이상의 골수억제는 용량의존성이었다.

25례(58%)에서는 이러한 유해현상으로 투여을 중단하거나 용량을 줄여야 했다.

실용성과 유해작용 어떤 것이 클까

이탈리아 파비아대학 마리오 카촐라, 루카 말코바티 박사는 관련논평(2005;352;536-538)에서 “lenalidomide는 세계보건기구(WHO) 분류 또는 저위험질환(International Prognostic Scoring System;IPSS)스코어에 의한 pure erythoid disorder(순수한 적혈구질환)에 이환된 골수이형성증후군환자의 약 3분의 1, 특히 5q증후군에 이환된 환자에서는 유망한 치료법”이라고 적고 있다. 5q증후군은 5번 염색체 장완 31.1영역(5q31.1)에서 크론의 중간부에 결손을 일으킨 환자에서 나타난다.

이 논평에서는 lenalidomide가 수혈의존성을 줄여주고 세포유전학적 관해를 뚜렷하게 달성시켜 준다고 말하고 이는 생존기간을 연장시키는 의미로도 해석되지만 이 치료법의 실용성과 유해작용에 관한 문제는 여전히 남아있다고 지적하고 있다.

카촐라 박사는 “적혈구응답을 뚜렷하게 나타냈다는 점에서 볼 때 lenalidomide 효과를 보인 환자는 적합성을 스크리닝받은 55례 후보환자 중 21례에 불과했다”고 설명한다.

20례서 수혈 불필요한 기간 지속

lenalidomide는 살리도마이드의 새로운 유사물질로서, 일부 수혈의존환자에서는 살리도마이드요법으로 수혈을 멈출 수 있는 것으로 알려져 있다.

그러나 응답을 얻기까지는 몇주간의 치료가 필요한데다 신경독성을 일으킬 가능성도 있다.

리스트 박사의 치험에서는 43례의 골수이형성증후군환자와 증후성빈혈환자가 등록됐다.

환자는 모두 변환형 에리스로포이에틴에 불응성이거나 내인성 에리스로포이에틴 수치가 높다는 점에서 에리스로포이에틴에 의한 효과가 낮다고 생각됐다.

lenalidomide를 1)1일 25mg 투여 2)10mg 투여 3)10mg 28일간 사이클 중 21일간 투여―의 3가지 스케줄군으로 나누고 순서대로 평가했다.

16주 후에 응답을 평가하고 중앙치에서 81주간 추적관찰을 했다.

응답을 나타낸 24례(56%) 중 20례에서는 수혈할 필요가 없는 기간이 지속됐다. 즉 수혈의존환자(32례) 중 20례(63%)에서 수혈이 필요없어졌다.

또 24례 중 1례에서는 헤모글로빈치가 2g/dL를 웃돌았고 3례에서는 수혈 필요량이 50% 이상 감소했다. 응답 반응의 중앙치는 1)군에서는 9주간, 2)군에서는 10.5주간 3)군에서는 11.5주간이었다.

뚜렷한 응답을 보인 환자에서는 기초상태에서 5.3g/dL(범위는 4.4~8.8g/dL)였던 헤모글로빈의 중앙치가 13.2g/dL로 상승했다.

75%가 완전 응답 보여

한편 응답률은 5q31.1크론의 중앙부가 결손된 환자에서는 83%인 반면 핵형이 정상인 환자에서는 57%, 핵형에 이상이 나타난 환자에서는 12%였다.

또 크론성 세포유전학적 이상을 보인 2례에서는 11례에서 세포유전학적 관해가 얻어졌다. 이들 11례 중 10례에서는 세포유전학적 완전관해가 나타났다.

환자의 55%에서 세포유전학적 관해가 얻어졌다는 점을 들어 리스트 박사는 “이러한 세포유전학적 관해가 에리스로포이에틴요법에서 발생한다는 것은 드문 일”이라고 설명한다.

5q 31.1결손을 보인 환자의 75%에서 세포유전학적 완전응답이 관찰되고 이러한 응답은 형광 in situ하이브리다이제이션 프로브에 의해 확인됐다.

박사는 “5q 31.1결손을 보이는 환자에서는 응답까지의 시간이 더욱 짧고 응답에 의해 5q증후군의 형태학적 지표인 거핵구 형성이상이 사라졌다. 이러한 소견에서 볼 때 lenalidomide는 부분적으로는 척수형성이상에 의한 무효 크론을 없애 적혈구 생산을 회복시키지만 골수이형성증후군 유발성 줄기세포를 소멸시키지는 않는 것으로 드러났다”고 보고했다.

골수억제는 용량의존성

리스트 박사는 “환상철적모세포(ringed sideroblast)를 동반하는 불응성 빈혈환자 가운데 응답을 보인 경우에는 환상철적모세포가 잔존하고 있었기 때문에 크론성 억제는 선택적이며 감수성이 높은 골수이형성증후군 전구체에서 적혈구 신생이 회복됨으로써 보완되는 것으로 나타났다”고 보고했다.

또 “혈액학적 응답을 보인 환자에서는 세포유전학적인 각종 응답도 발생했다”고 덧붙였다.

호중구감소증과 혈소판감소증 이외의 유해현상은 경도인데다 빈도가 낮았다.

그러나 환자 4례에서 갑상선기능저하증 또는 성선기능부전을 일으켰다. 사망례에서는 lenalidomide투여와 관련있는 경우는 없었다.

중증 골수억제 때문에 투여를 중단해야 했던 환자는 lenalidomide의 1일 25mg투여군에서는 77%였으나 10mg 투여군에서는 62%, 28일간 투여 사이클 중 21일간 10mg 투여한 군에서는 47%였다는 점에서 중증의 골수억제는 용량의존성인 것으로 나타났다.

8주간의 투여기간 중 25mg 투여군에서는 골수세포가 75% 감소했지만 10mg 투여군에서는 모두 12%에 불과했다.