대한내분비학회 춘계학술대회

대한내분비학회(이사장 김영설 교수) 춘계학술대회가 지난달 21일부터 22일까지 롯데호텔(소공동)에서 개최됐다. 이번 학술대회에는 내분비학회의 주요질환인 갑상선, 골대사, 골다공증 외에도 당뇨병과 비만, 노화 등 전반적인 내용이 발표됐다. 특히 부갑상선 질환의 내과적 치료와 외과적 치료, 골밀도와 골질, 호르몬 치료의 허와 실 등 양면성을 가진 치료기법들에 대한 토론과 함께 보다 나은 치료법 모색을 위한 논의가 이루어졌다.

갑상선 미세유두암 “모든 환자 수술”vs“선택적 수술”
갑상선 유두암 약 30% 차지

갑상선암은 내분비 기관에 생기는 악성 종양 중 가장 흔하며 우리나라에서는 인구 10만명당 여자 3.87명, 남자 0.76명의 유병률로 보고되고 있고 미국, 일본과 비슷한 수치다.

특히 갑상선 유두암(thyroid papillary carcinoma, TPC)은 전체 갑상선암의 85%정도를 차지하는 가장 흔한 타입으로 천천히 진행되고 예후가 양호하다.

이중 갑상선 미세유두암(papillary microcarcinoma, PMC)은 WHO정의에 따르면 최대 직경이 10mm이하인 것으로 갑상선 유두암의 약 30% 정도를 차지한다. 

특히 근래에 고해상도 갑상선초음파 검사 및 초음파 유도 미세침흡인술이란 효과적인 진단술이 일반화되면서 갑상선 우연종 환자에서 수술적 절제가 필요한 환자를 선별해 낼 수 있게 됐다.

이에 따라 PMC에 해당하는 갑상선암 환자를 보는 일은 더욱 흔하게 되었다. 이런 PMC 환자의 치료에 있어 반드시 수술적 절제가 필요한지 그렇지 않은지에 대한 출발점이 여기에 있다.

전남의대 내과학교실 강호철 교수는 ‘PMC 환자는 모두 수술해야 한다’는 주제발표에서 이에 대한 근거들을 제시했다.

PTC 시작은 작은 결절이다

첫째 촉지되는 임상적인 PTC환자의 예후는 병기가 중요하며 결국 그 시작은 작은 결절에서 커진 것이다.

Mazzaferri등에 의해 시행된 분화갑상선암의 40년 추적관찰 결과를 보면 TPC의 수술 후 30년 사망률(초기 원격전이 경우 제외)을 보면 6% 정도다.

환자의 나이와 함께 종양 크기가 큰 경우, 국소침윤, 국소 임파절 전이 및 치료가 지연된 경우(12개월 이상)라 했고 진단시 원격전이가 있는 경우는 생존율이 급감한다.

임상적인 TPC가 PMC에 비해 유병률이 낮은 것이 사실이지만 두 경우 모두 작은 결절에서 출발했으며, 1cm 크기 이하의 시기에 미세종양의 임상적 행동을 예측할 방법을 적용할 수 없다.

부검에 근거한 PMC 적용할 수 없다

둘째 부검에 근거한 PMC 개념을 현재 임상에서 접하는 작은 PMC의 치료결정과정에 적용할 수 있을 것인가? 라는 것이다.

처음 PMC 개념이 도입된 시기는 갑상선초음파 및 초음파 유도 미세침흡인술이 임상에 널리 도입되기 전이었으며 대부분 부검결과(공격적 임상상을 갑상선암은 제외) 혹은 갑상선 암 이외의 다른 질환의 수술적 치료 시 발견되는 PMC의 통계로 현재 접하고 있는 1cm이하의 갑상선 유도암과는 차이가 있다.

임상적 TPC로 발전해가는 과정에서 빨리 진단될 경우도 있을 수 있기 때문이다.

국내에서 시행된 189례의 PMC연구결과를 보더라도 남녀비 및 연령분포에 있어 전통의 PMC에 비해 상당한 차이가 있다(남녀비 1:13.5, 발생연령 주로 30∼50대).

홍콩에서 시행된 Chow 등의 보고 역시 유사한 결과를 보여주며 PMC 및 non-PMC 모두 여자에서 많이 발생했고, 주로 40대에 발생했다. 이러한 사실은 과거 PMC에 대한 개념을 현재의 PMC에 적용할 수 없음을 의미한다.

PMC와 PTC 차이없다

셋째 PMC환자의 장기적 추적 관찰 및 임상적 PTC환자들과 비교 결과를 보여주는 다음의 연구들[표]은 PMC와 임상적 TPC의 공격성에 있어 큰 차이가 없음을 증명하고 있다.

[표]갑상선 미세유두암의 임상적 행동양상에 대한 연구들
 

PMC 공격인자 사전예측 어렵다

넷째 PMC 환자에서 원격전이 및 재발과 같은 공격적인 성향을 추정할 수 있는 인자들로 갑상선 캡슐의 침범, 국소임파절 전이 및 전이 임파절 크기, 다발성, 병리학적 소견이 중요하다고 알려져 있다. 특히 수술 및 임파절 절제를 하지 않고는 어느 것 하나 확인할 수 있는 방법이 없다.

갑상선 미세침흡인술 검체를 통해 PMC의 공격성을 알 수 있다면 선택적 수술이 가능하겠지만 현재까지 신뢰할만한 병태생리학적 혹은 분자생물학적 표지자는 없다.

법의학적으로 의사와 환자 문제

다섯째 법의학적으로나 심리학적인 관점에서의 문제제기다.

역형성 갑상선암이 기존의 PMC 혹은 TPC에서 발생하는 경우를 간혹 볼수 있으며 역형성 갑상선암은 de novo로 발생하기보다는 여러 유전자들의 순차적인 돌연변이의 결과로 발생하는 것으로 알려져 있다.

진단된 PMC 환자를 치료과정 없이 추적관찰하는 의사 혹은 환자의 입장에서 이런 심리적·법의학적 책임은 전적으로 의사와 환자 둘만의 문제일 수밖에 없다.

여섯째 최근 새로운 대안으로 떠오른‘주의깊은 관찰’결과이다.

최근 Ito 등에 의해 저위험 PMC환자군에서 수술적 치료없이 임상적 관찰만 했던 결과가 보고되었다. 

이 결과에 따르면 대부분의 환자(70%)에서 암이 진행되지 않아 PMC의 초기치료법으로‘주의깊은 관찰’이 또 다른 선택이 될 수 있음을 제시했다.

하지만 9% 환자에서 국소 임파절 전이가 새롭게 발생했다. ‘주의깊은 관찰’을 선택한 환자군은 초기 공격적인 임상적 소견이 배제된 환자군이란 점을 고려할 때 10% 환자에서는 시간의 흐름에 따라 진행함을 알 수 있다.

임상적 PTC 선별방법 없다

결국 PMC 환자군에서 임상적인 PTC로 진행할 환자만을 선별해 낼 수 있는 방법은 현재 존재하지 않는다.

즉 우리의 의문에 명확한 답변을 제시할 대규모의 RCT결과는 없으며 실현가능성도 희박하다. 명확한 임상적 증거가 없는 상황에서 잠재적 위험성을 가진 암의 수술적 치료를 망설일 이유는 없다고 생각된다.

치료방침에 의견 다양해

이에 반해 을지의대 내과 김현진 교수는 ‘갑상선 미세유두암 선택적으로 수술해야 한다’는 주제로 결과 발표를 했다.

현재 많은 연구들에서 갑상선 미세유두암은 치료성적이 매우 좋으며 예후가 양호하다고 보고하고 있다. 그러나 원격전이를 일으키거나 사망에 이르게 하는 경우도 보고되고 있어 치료방침에 대해서는 아직 의견들이 다양하다.

김 교수는 최근 급증하고 있는 갑상선 미세유두암을 치료함에 있어 진단되자마자 수술을 해야만 하는지에 대한 의문을 가지고 자연경과와 예후인자에 대해 설명했다.

임상적 의미 적어

부검상에서 잠재성 갑상선 유두암은 1∼35.6%정도로 지역 및 검사의 방법에 따라 다양하게 보고되고 있고[그림], 초음파로만 발견가능한 3∼9.9mm크기의 미세암도 2.3∼5.2%정도 보고되었다.

[그림]부검상 나타나는 갑상선유두암의 차이
 

또한 Takebe등에 따르면 초음파와 미세침 흡인세포검사를 이용해 건강한 30세 이상의 여성에서 선별검사를 했을 때 3mm이상의 갑상선 미세유두암이 3.5%에서 발견되었다.

이는 실제로 임상에서 발견되는 갑상선암이 일본 및 다른나라에서 여성인구 10만명당 2.0∼3.8명 발생하는 것에 비해 무척 높다.

그러므로 대부분의 갑상선 미세유두암은 임상적으로 의미있는 질환으로 진행되지 않을 것으로 예상된다.

하지만 또 한편으로는 여러보고들에서 10mm가 되지 않는 미세유두암에서도 높은 빈도의 림프절 전이와 다발성 병변을 보고했다.

Chow등은 203명의 갑상선 미세유두암환자를 대상으로 한 후향적 연구에서 질병관련 사망률 1.0%, 림파절 재발률 5.0%, 원격전이 2.5%를 보고했다.

최근 Pellegriti등은 수술을 받은 1.5cm 이하의 갑상선 유두암 환자 299명에서 나쁜 예후를 짐작할 수 있는 다발성병변(∼30%), 림프절전이(∼30%), 혈관침범(4.7%), 원격전이(2.7%)를 보고했다.

발표된 자료에 따르면 전체 299명중에서 77명(25.7%)에서 3.8년의 평균 관찰기간중에 persisting/ relapsing disease의 증거가 보였다고 보고했다.

조심스런 경과관찰 필요

Ito등은 예후인자를 잘 살피고 나쁜 예후가 짐작되는 환자에서만 선택적으로 수술할 수는 없을까라는 생각하에 211명의 갑상선 미세유두암 환자를 평균 47.9개월 동안 수술없이 관찰했다.

70% 이상의 환자가 크기의 증가가 없이 stable하였으며, 2명의 환자(0.9%)에서 측경부 림프절 전이가 있었고 갑상선 미세유두암에 의한 사망례는 없었다.

이에 림프절전이, 주위 조직(기관, 회귀 후두신경)침법, high-grade malignancy 조직학적 소견 등의 나쁜예후를 예측할 수 있는 인자가 없는 경우라면 즉각적인 수술보다는 조심스러운 경과관찰을 권유했다.

결론적으로 대부분의 갑상선 미세유두암이 매우 양호한 예후를 보이며 일상적으로 의미있는 질환으로 진행하지 않을 것이라고 예측할 수 있다.

여전히 물음표로 남아

그러나 아직 예후인자에 대한 명확한 결론도 나지 않은 상태이며 치료방침에 대해서도 의견이 분분한 상태다.

만약 예후를 정확히 예측할 수 있는 방법이 있다면 선택적으로 수술을 하고 초음파 등을 통한 경과관찰을 할 수도 있겠다.

그러나 여기서 고려해야 할 사항은 갑상선 미세유두암으로 진단받은 환자들이 대부분 수술을 선택한다는 점과 현재의 검사법으로는 술전에 갑상선 피막침법, 다발성 병변, 현미경적 림프적 전이 등을 정확히 알 수 없다는 것이다.

이에 이번 주제(갑상선 미세유두암 선택적으로 수술해야 한다?)에 대해 여전히 물음표를 붙일 수밖에 없다.

갑상선미세유두암 예후인자들

나이·성별 예후와 관계없어

45세 이상의 환자에서 갑상선 유두암이 나쁜 예후를 보인다는 것은 잘 알려져 있다.

그러나 미세유두암에서는 연구별로 차이를 보이고 있으며 대부분의 연구에서는 예후와 관계가 없는 것으로 보고되고 있다.

또한 성별로 봤을 때 갑상선 유두암 전체에서는 남자가 여자보다 나쁜 것으로 알려져 있지만 미세유두암에서는 별 관련이 없는 것으로 보고되고 있다.

가족성과의 연관성

Lupoli 등은 가족성인 경우 재발율이 높고 더 나쁜 예후를보인다고 보고했지만 Pellegriti 의 연구에서는 별다른 차이를 보이지 않았다.

이러한 연구결과의 차이는 가족성 갑상선 미세유두암이 하나의 질환이 아니라 여러 genetic syndrome과 연관되어 있는 heterogenous disorder으로 생각했다. 

크기, 예후와 큰차 없어

이전의 연구에서는 크기에 따른 예후의 차이를 보고한바 있다. Pellegriti등의 보고에 따르면 종양의 크기를 0.5cm이하, 0.6∼1.0cm, 1.1∼1.5cm로 나누어 분석했을 때 다발성, 양측성, 주위조직으로의 침입, 림프절 전이 등은 종양의 크기에 따라 증가했다.

그러나 혈관침범이나 원격전이 발생절도, persistent/ relapsing disease와는 관계가 없었다. Chow 등의 연구에서도 5mm를 기준으로 분류했을 때 예후의 차이는 없었다.

림프절전이 나쁜예후 예측

Hay등은 535건의 갑상선 미세유두암 증례에서 림프절 전이가 있는 경우 국소재발이 많음을 보고하였고, Baudin 등도 국소재발의 예측인자로서 진단당시의 림프절 전이를 제시하였다.

Pelligriti등의 연구에서도 림프절 전이가 persisting/relapsing disease를 예측하는 가장 강력한 인자로 보고되었다.

다발성병변 국소재발 예측

Chow 등도 진단시 림파절 전이가 국소재발과 원격전이를 예측할 수 있다고 보고하였다.

Ito 등은 lateral compartment의 림프절 전이가 나쁜 예후를 예측할 수 있는 인자며 이는 병변이 upper region에 위치하거나 크기가 7mm이상인 경우에 그 빈도가 증가한다고 주장했다.

Chow 등은 다발성 병변이 림프절 전이와 관련이 있으며 국소재발의 예측인자가 된다고 하였고, Baudin등의 연구결과를 재확인했다.

조직학적 타입따라 예후 달라져

유두상 갑상선암의 조직학적인 subtype로는 follicular, solid, cribriform, encapsulated, diffuse sclerosing 등이 있으며 이중 sclerosing, tall cell, insular variant, encapsulated type이 나쁜예후를 보인다.

견해차보이는 그레이브스병 동반

Pelligriti 등은 그레이브스 병을 동반한 경우가 재발의 빈도가 높아 나쁜 예후를 보인다고 하였으나, 이전의 Stocker 등의 연구와는 상반된 결과다.

항노화 맞춤전략 중요해
항노화프로그램 비용 높고, 순응도 낮아
노인치료의 허와 실

국민생활수준의 향상과 의술의 혜택으로 우리나라도 고령인구 비율이 2000년에 7.2%에 도달했으며, 2019년에는 14.4%에 이르러 고령화사회가 될 것으로 전망된다.

또한 2002년도에 발표한 우리나라의 평균수명도 남녀 각각 73.4세와 80.4세로 늘었다. 연령 즉 나이(age)는 두 가지로 나눌 수 있다.

먼저 시간과 세월의 흐름 속에 어쩔 수 없이 맞는 나이를 역연령(chronological age)이라 하며 불가항력적인 자연현상이다.

또 하나는 생물학적나이(biological age)로 기능적인 측면에서 볼 때 어느 정도 가변성(variability)을 내포하고 있다. 국립의료원 내과 남홍우 선생은 노인에서 항노화제 치료의 허와 실이라는 주제로 발표했다.

1987년 Rowe는 일정연령에서 보통노화와 성공노화가 있는데 특별한 질병은 발견할 수 없지만 성공노화의 경우 더 오래 살뿐만 아니라 가령에 따른 기능저하가 적다고 하였다.

성공노화의 핵심 생활습관

또 이 두군의 차이는 유전적이라기보다는 수정 가능한 생활습관의 차이라는 것이다.

이후 노화와 함께 저하되는 기능들은 고칠수 있는 것으로 생각하기 시작했다. 성공노화를 위한 방법으로는 규칙적이고 적절한 운동과 식사, 적절한 수면, 스트레스 관리, 금연 등 생활습관과 관련이 있으며 최근에는 호르몬뿐만 아니라 유전인자의 중요성이 서서히 밝혀지면서 많은 연구가 이루어지고 있다.

특히 20세기 말의 분자생물학의 괄목한 만한 발전은 임상의학에 적용되기 시작하면서 바람직한 노화(Optimal Aging), 항노화(Anti-aging) 등의 또 다른 용어를 탄생시켰다.

항노화는 성공노화와 비슷한 개념이지만, 좀 더 적극적인 방법들을 사용하는 것이 항노화 또는 노화방지라는 이름으로 구분된다.

항노화노화조절 가치관 강해

성공노화나 바람직한 노화, 노화개선 등의 의미는 노화 자체를 예방하기보다는 노화로 인한 부작용을 최소화하거나 잘못된 행동이나 원인에 의한 조기 노화를 방지하겠다는 의미가 주가 된다. 

그러나 항노화는 노화자체를 염증이나 암과 같은 하나의 병적인 현상으로 보고 이를 직접 조절하겠다는 가치관이 강하다.

항노화에서는 노화를 병적인 개념으로 받아들이기 때문에 노화를 측정하고 이를 조절한다. 노화측정에서 가장 많이 사용되는 방법이 생물학적 연령 계산법이다. 그러나 이 계산법의 타당성은 아직 확증되지 않았다는 가장 큰 문제점이다.

항노화효과 이견 많아

현재 노화를 직접 치료 또는 방지한다고 가장 많이 사용되고 있는 방법은 성장호르몬, 남성 또는 여성호르몬, DHEA, 멜라토닌, 흉선 호르몬, 프로그네놀론 등과 같은 호르몬을 보충하는 방법, 비타민 C, E, Caroteinoid, Flavonoid 등과 같은 항산화제를 보충하는 방법, 각종 미네랄이나 유산균, 올리고당과 같은 probiotics/prebiotics 제제들을 보충하는 방법들이 주를 이룬다.

이외에도 중금속을 킬레이션하여 배출하기 위해 EDTA 등을 사용하는 킬레이션법, 대장의 독소를 제거한다는 관장해독법 등이 보완요법으로 불린다.

이들의 대부분이 세포실험이나 동물실험 자료만 본다면 많은 설득력을 가지고 있다.

특히 여성호르몬이나 남성호르몬과 같이 몇몇 물질들은 임상시험에서도 그 효과들이 인정된바 있다. 그러나 항노화 또는 노화방지로 불려질 정도의 물질은 없다는 것이 정설이다.

많은 항노화 센터들이 수진자들의 만족도가 올라가고 실제 생물학적 연령이 줄어들었다고 보고하고 있지만, 제대로 디자인된 임상연구 결과는 없기 때문에 논의자체가 어렵다.

개인별 상황에 맞는 전략세워야

대부분의 학자들은 이들이 만약 실제효과가 있다해도 노화방지프로그램 자체가 아니라 운동처방, 식이요법, 스트레스 관리, 질병관리 등의 부가적인 방법에 기인했을 것으로 추정하고 있다.

이러한 항노화 프로그램의 단점은 첫째 효과가 있다하더라도 효과대비 비용이 너무 비싸다는 점이고, 둘째 실제효과가 입증된 방법에 대한 순응도의 감소이다.

혈압이 높거나 혈당이 높고, 비만하고 운동하지 않으며 흡연하는 사람들이 이들의 생활습관 수정 없이 이런 호르몬 치료나 항산화제 보충 등에만 의존한다면 이들의 결과가 좋지 않을 것은 당연하기 때문이다.

결론적으로 개개인의 환경이나 상황에 맞는 성공노화 전략을 수립하는 것이 중요하다고 하겠다.

<도움말 가톨릭의대 강무일 교수>