비만과 당뇨병 관련 해명

【미국·애나버】 전세계적인 심각한 질환인 비만과 당뇨병. 이 2개 질환의 관련성과 그리고 비만자에 당뇨병을 일으키는 요인에 대한 연구가 미시간대학에서 진행 중이다.

이 대학의 대사·당뇨병·내분비학과 분자·통합생리학 마틴 마이어스(Martin G. Myers) 교수팀은 마우스를 이용하여 비만과 2형당뇨병의 관련성 그리고 비만인데도 당뇨병에 걸리지 않는 사람이 있는 이유를 보여주는 새로운 증거를 Cell Metabolism (2005;1:169-178)에 발표했다.

s/s 마우스는 당뇨 안걸려

이번 연구에서 렙틴은 2종류의 다른 뇌-신체경로(식욕과 체지방의 축적을 조절하는 경로와 잉여 글루코스의 처리를 간에 지시하는 경로)를 통해 혈당을 조절하는 것으로 나타났다.

렙틴의 식욕억제 기능이 억제되면 비만으로 이어지고 비만은 당뇨병 위험을 유의하게 증가시킨다.

그러나 이번 지견에서 이들 2가지 경로가 억제되면 혈당치를 조정하는 인슐린 활성이 떨어져 본격적인 당뇨병 단계에 들어가는 것으로 나타났다.

연구책임자인 마이어스 교수와 하버드대학 공동연구자들은 수년전부터 렙틴이 신체에 영향을 주는 정확한 세포 신호메커니즘을 연구해 왔다.

이번 연구에서는 렙틴·STAT3(정보전달인자)에 의해 뇌에서 신체에 이르는 세포신호경로가 제기능을 못하게 된 유전자변환 마우스를 사용했다.

이 마우스는 s/s계통의 마우스로 렙틴이 STAT3신호를 신체에 전달할 때 결합하는 수용체와 렙틴을 생산하는 기능을 갖고 있다.

실험에서는 s/s 마우스는 식욕과다로 비만했지만 마우스로서는 장수에 해당하는 6개월이 지나도 당뇨병에 걸리지 않았다.

한편 렙틴을 생산하지 못하거나 렙틴수용체가 없는 다른 계통의 마우스는 모두 비만해지고 당뇨병으로 죽었다.

수용체없는 마우스보다 안정

마이어스 교수는 “s/s마우스의 혈당치는 높았지만 렙틴 수용체가 없는 마우스에 비해 혈당치가 조절됐다. 이는 양쪽의 인슐린 생산에 차이가 있어서가 아니다”고 지적하고 “s/s마우스에 칼로리를 낮춘 먹이를 주면 혈당치가 정상으로 돌아왔다.
따라서 렙틴·STAT3신호가 억제돼도 다른 신호가 글루코스를 조절하고 있음을 알 수 있다”고 설명한다.

다른 신호경로가 무엇인지는 여전히 알 수 없지만 렙틴·STAT3신호는 글루코스의 주요 저장고인 간에서 글루코스가 생산되는 것을 조절할 수 있다.

호메오스타시스가 혈당치 조절

연구팀에 연구해온 뇌에서 간에 이르는 렙틴·신호경로는 글루코스의 호메오스타시스(항상성) 또는 피드백루프에 의한 혈당 조절에 관여하고 있다.

혈당치가 높으면 호메오스타시스 과정이 작동하여 간은 저장된 글리코겐(다당류)을 흡수하여 글루코스의 혈중 방출을 억제한다. 반대로 혈당치가 낮아지면 간은 저장된 글루코스를 방출하라는 신호를 받게 된다.
 
마이어스 교수와 대표연구자인 런던대학 사라 베이츠(Sarah H. Bates) 박사는 수년전부터 렙틴과 당뇨병의 신호 관계를 연구해 왔다.

간에서 당이 방출되는 것과 식사에 의한 당섭취의 밸런스는 2형 당뇨병과 그 전구증상(내당능과 인슐린저항성의 이상)에 결정적인 영향을 준다.

췌베타세포 결손은 악화와 무관

이른바 전당뇨병(내당능이상)인 사람은 췌베타(β)세포가 충분한 인슐린을 분비하려는 동안 혈당치가 지나치게 높아진다(인슐린은 당을 세포 속에 넣어 연소시킨다).

본격적인 당뇨병단계에 들어선 사람에서는 인슐린이 당과의 싸움에서 패하고 췌베타세포가 사멸하기 시작하기 때문에 인슐린 공급이 매우 부족해진다.

이번 연구에서는 s/s마우스와 렙틴 수용체 결손 마우스의 췌베타세포 기능에는 차이가 없는 것으로 나타났다.

마이어스 교수는 “그렇다고 췌베타세포의 결손이 당뇨병을 일으키는 원인 또는 당뇨병 악화와 무관하다는 의미는 아니다”고 지적한다. 이번 논문은 s/s모델 마우스가 개발된 후 차례로 발표된 논문 가운데 최신에 속한다.

 2003년 초반 교수팀은 “s/s마우스는 과식으로 비만해지고 신경내분비계에 여러 문제를 일으키지만 번식능력은 잃지 않았다”는 지견을 Nature(2003;421:856-859)에 발표한바 있다.

이 연구를 비만과 STAT3 신호의 관련성을 보여준 최초의 연구였다.

다른 요인 시사

s/s마우스는 렙틴이 결합한 후에 수용체가 STAT3신호를 전달하지 못하게 하는 유전자 돌연변이를 일으킨 녹인(knock-in) 마우스.

연구에 사용된 또다른 마우스는 렙틴 또는 렙틴수용체를 코드화하는 유전자가 비활성화된 녹아웃(knock-out)마우스였다.

마이어스 교수팀은 2004년 12월에 “s/s마우스는 렙틴수용체 결손 마우스보다 활동적이고 제지방량(lean body mass)이 많다”는 지견을 Disbetes(2004;53:3067-3073)에 발표했다.

2종류의 마우스는 신경내분비계의 기타 기능부전이 유사했다는 점을 고려하면 렙틴·STAT3 신호는 에너지 소비를 조절하는데 중요하다는 사실을 알 수 있다.

교수는 “기존 견해에서는 당을 과잉섭취하면 비만에서 당뇨병으로 진행하거나 당뇨병에 걸리지 않는 경우는 당 섭취에 대응할 수 있을 만큼 인슐린이 생산 되기때문이라고 설명해 왔다.

그러나 지금까지의 지견을 종합해 보면 기존의 견해를 뛰어 넘는 비만과 당뇨병의 관련성을 알 수 있다”고 지적하고 “이외에 다른 요인도 존재하며 남은 과제는를 해명하는 것”이라고 덧붙였다.