【뉴욕】  칸나비노이드 수용체의 하나인 CB2수용체가 케라티노사이트(케라틴생성세포)의 베타엔돌핀 방출을 자극시키며, 이것이 뉴런의 감마수용체에 작용하여 통증을 억제시킨다는 메커니즘이 밝혀졌다.

케라티노사이트 피부에 많이 존재

애리조나대학 마취과 모하브 이브라힘(Mohab M. Ibrahim)박사는 Proceeding of the National Academy of Science USA(PNAS, 2005;102:3093-3098)에서 “기존 발표된 연구에 의하면 CB2 칸나비노이드 수용체를 활성화시키면 케라티노사이트에서의 베타엔돌핀 방출이 자극을 받고 이것이 국소 뉴런의 감마오피오이드 수용체에 작용하여 위해자극수용(nociception)을 억제시킨다.

동물실험에서는 래트 뒷다리의 표피과립층에 있는 베타엔돌핀 함유 케라티노사이트에 면역형광표지된 CB2가 검출됐다”고 설명했다.

케라티노사이트는 피부에 많이 존재하고 CB2수용체를 발현할 뿐만아니라 내인성 오피오이드 펩타이드도 갖고 있다.

CB2수용체는 중추신경계(CNS)나 말초뉴런에서는 발현하지 않는다고 알려져 있으며 베타엔돌핀은 감마오피오이드 수용체에 선택적으로 작용하는 물질이다.

박사팀은 케라티노사이트가 CB2 수용체의 통증억제효과에 관련한다는 가설을 검증하기 위해 CB2수용체를 활성화시키는 화합물인 AM1241를 래트에 주사했다.

조사 후 래트는 뒷다리에 자극을 가해도 즉각적인 반응을 보이지 않았다. 특히 열자극 후 다리를 당길 때까지 걸리는 시간은 치료전보다 55% 연장됐다.

이것은 통각의 변화, 특히 열자극에 대한 항위해자극수용 작용이 생성됐음을 보여주는 것이다.

날록손으로 통증억제 예방

AM1241의 항침해수용작용은 침해열자극을 받은 뒷다리에 날록손(naloxone)을 주사하자 완전 예방됐다.

이브라힘 박사는 “날록손이 AM1241 효과를 예방했다는 실험결과는 AM1241이 내인성 오피오이드의 방출을 자극하고 이어 오피오이드가 항위해자극수용 효과를 발휘했음을 보여주는 것”이라고 말했다.

베타엔돌핀에 대한 항혈청은 AM1241 유발 항위해자극수용 작용을 예방했다. 대조를 위해 비면역혈청을 투여해도 효과는 없었다.

중요한 것은 베타엔돌핀이 결합하여 신호를 전달해주는 감마오피오이드 수용체가 결손된 마우스에서는 AM1241이 통증을 억제하지 못한다는 사실이다.

박사팀은 “이는 감마오피오이드 수용체에서의 내인성 오피오이드활성이 CB2수용체를 통한 항위해자극수용 작용에 필요하다는 사실을 보여주는 것”이라고 말했다.

래트의 다리에 베타엔돌핀 펩타이드를 직접 주사해도 열자극에 대한 위해자극수용은 똑같이 억제됐다.

40mg의 베타엔돌핀주사로 다리를 당길 때까지 걸리는 시간은 84% 연장됐다.

그러나 날록손투여와 베타엔돌핀에 대한 항혈청에 의해 베타엔돌핀의 위해자극수용 억제작용은 완전히 예방됐다.

CB2 수용체는 과립층에 국한

연구의 일부에서 래트의 뒷다리에 피부 면역조직염색을 실시했다. 이브라힘박사는 “표지된 CB2 면역은 표피의 전체에 마치 살아있는 케라티노사이트가 존재하는 과립층에서 가장 높은 층에 강력히 발현했다”고 말했다.

면역표지 베타엔돌핀 역시 표피의 케라티노사이트 전체에 발현하고 있었으며, 거의 모든 CB2양성 케라티노사이트는 베타엔돌핀을 함유하고 있었다.

또한 베타엔돌핀은 CB2의 연속 분포 패턴을 넘어 확산됐으며 베타엔돌핀은 심부(深部) 케라티노사이트에 까지 확산된 것으로 나타났다.

케라티노사이트는 피부에 많이 존재하며 CB2수용체를 발현하며, 내인성 오피오이드펩타이드인 베타엔돌핀이나 다른 몇가지 펩타이드의 전구물질인 프로·오피오멜라노코르틴(pro-opiomelanocortin)도 발현하는 것으로 알려져 있다.

박사팀은 CB2칸나비노이드 수용체가 케라티노사이트를 통한 작용 뿐만아니라 케라티노사이트 외에 다른 경로를 통해 작용할 가능성도 인정하고 있다.

또한 “케라티노사이트 외에 다른 피부성분이 CB2수용체 활성에 따른 베타엔돌핀 방출에 관련했을 가능성도 배제할 수 없다. 면역세포는 CB2수용체를 발현시키고 내인성 오피오이드를 방출할 수 있다. 하지만 다른 면역세포에 비해 다량으로 존재하는 케라티노사이트가 피부내 베타엔돌핀의 주요 방출원일 가능성이 높다”고 설명한다.

중추작용이 없는 통증억제도

이브라힘 박사는 CB2칸나비노이드 수용체가 엔돌핀 방출을 자극하고 베타엔돌핀이 감마 오피오이드수용체에 작용하여 오피오이드 효과의 해부학적 특이성을 일으키는 과정에 대해 다음과 같이 말하고 있다.

“CB2수용체 선택적 작동제를 이용한 항위해자극수용 작용은 CB2발현세포에서의 베타엔돌핀 방출자극을 통해 발생한다는 사실이 증명됐다. 방출된 베타엔돌핀은 일차 구심성뉴런(afferent neuron) 말단에 있는 감마오피오이드 수용체에 작용하여 말초성 항침해수용작용을 일으키는 것으로 보인다. 이러한 과정을 통해 내인성 오피오이드의 국소 방출이 CB2수용체의 존재 부위에만 한정되며 오피오이드 효과의 해부학적 특이성을 가져온다. 즉 CB2수용체의 활성화는 CNS의 부작용 내지 말초성 항위해자극 작용을 하는 것으로 보인다.”