【뉴욕】 시더스사이나이의료센터 Maxine Dunitz신경외과연구소(로스엔젤레스)에서 종합뇌종양프로그램을 진행 중인 Keith L. Black소장팀은 신경교종환자의 수상세포(dendritic cell, DC)가 종양을 면역시키는 과정에서 시클로옥시게나제(COX)-2의 영향을 받는다고 Journal of Immunology(2004;173:4352-4359)에 발표했다.

소장팀은 “COX-2를 과잉 발현시킨 신경교종과 접촉시키면 성숙한 DC에서 인터루킨(IL)-10이 과잉 발현되고 IL-12p 70생산이 감소한다”고 설명했다.

Black소장에 의하면 이러한 성숙 DC는 CD4 양성T세포에서 IL-10과 트랜스포밍 성장인자β(TGF-β)를 과잉 생산시키고, IL-4생산을 크게 저하시킨다.

또한 각종 림프구를 억제하는 1형 제어성T세포(Tr1)의 반응을 유도한다.

그리고 고농도의 프로스타글란딘(PG)E2는 DC기능을 직접 조절하여 T세포 표현형을 1형 헬퍼T세포(Th1)에서 Tr1으로 변화시킨다.

이 PGE2를 합성하는 것이 COX-2이다. 교아종환자에서 채취한 말초혈 CD4양성 T세포에서도 COX-2과잉발현신경교종에 대해서는 Tr1반응이 우세했다.

이번 연구에서는 종양세포에서의 COX-2 과잉발현이 Tr1반응을 유도하여 면역을 피하기 위한 중요한 기전으로 나타났다.

Tr1반응이 우세하면 DC가 제시하는 항원에 대한 림프구에 면역관용이 유도되고 면역반응은 낮아지게 된다.

Black소장은 “이번 지견은 신경교종에서의 COX-2발현과 이에 따른 PGE2생산이 항종양면역반응을 항원제시 단계에서 저하시키는 중요한 인자라는 사실을 보여준다.

미성숙 DC를 COX-2가 과잉발현된 신경교종과 접촉시키면 IL-10발현이 유의하게 높고 IL-12발현은 낮은 성숙DC로 분화한다.

이 때문에 종양주변 부위와 전신의 세포성면역이 낮아진다. 이는 이 과정에서 유도된 Tr1반응에 의해 T세포의 면역관용이 발생하기때문”이라고 설명한다.

DC에 의해 탐식되기 전에 신경교종의 COX-2발현을 억제시키면 항종양성의 Th1반응은 유지된다.

COX-2를 선택적으로 억제한 COX-2과잉발현 신경교종을 DC가 탐식하면 Tr1반응이 억제되는 대신에 Th1활성이 항진한다.

소장은 “COX-2를 억제시키면 DC에 의한 IL-12 대량생산과 Th1반응을 유도시킬 수 있다. 이번 지견은 DC를 이용하는 백신 임상시험에서 Th1반응을 유도하는 종양항원제시를 촉진시키는 수단으로 COX-2억제제 사용을 지지하는 것”이라고 설명한다.

COX-2억제제로 면역항진

Black소장에 의하면 COX-2억제제는 매력적인 종양치료전략이지만 각종 종양에 관한 지금까지의 연구결과는 일관적이지 않으며 때로는 모순되는 경우도 있다.

COX-2는 각종 조건이나 생화학물질의 영향을 받는 복잡한 효소이기 때문에 그 기전과 작용의 대부분은 해명되지 않고 있다.

이 프로그램의 디렉터인 같은 의료센터 John. S.Yu박사는 “종양은 COX-2를 발현시켜 면역계의 공격을 피하고 있다. COX-2억제제를 이용하면 이러한 종양은 면역계에 인식되어 공격받기 쉬워진다. 우리는 뇌종양의 임상시험에 세레콕시브 등의 COX-2억제제를 추가하여 이번 지견을 좀더 확인할 예정”이라고 설명한다.

신경교종에서는 IL-10 수용체α는 검출되지 않고 유전자 변환 IL-10을 투여해도 COX-2발현은 억제되지 않았다.

이번 연구는 환자에서 채취한 2계통의 신경교종세포주와 종양세포를 이용하여 실시했다.

교아종에서는 조절성반응 우세

Yu박사는 “흥미로운 지견의 하나는 교아종환자의 혈중에서 분리시킨 Th세포에서는 신경교종세포에 대한 조절성반응이 우세했다는 점이다. 이것은 교아종환자의 T세포가 조절형으로 기울고 있음을 보여준다”고 설명한다.

박사는 또 “지금까지의 연구와 경험에서 볼 때 신경교종환자의 CD4양성 T세포에서는 항종양반응이 매우 낮은 것으로 나타났다. 우리는 이번 이 현상이 신경교종과 접촉하는 DC에 COX-2가 생산하는 PGE2가 작용한 결과 항원제시 단계에서 항종양효과가 있는 Th1반응이 아니라 조절성 Tr1반응이 유도됐기 때문에 발생한게 아닐까 생각한다”고 덧붙였다.

Black소장은 “신경교종환자에서 나타나는 세포성면역의 저하에는 항원제시 과정의 이상이 관여하고 있는 경우가 있다고 생각된다”고 말한다.