【일본·후쿠오카】 비만이나 당뇨병을 높은 빈도로 합병하는 비알코올성 지방간염(NASH)에서는 병태의 관련성을 고려한 치료법 선택이 관건이다. 제12회 일본소화기관련학회주간(DDW-Japan 2004)의 제46회 일본소화기병학회와 제8회 일본간학회의 합동 심포지엄인 ‘NASH의 병태와 치료’에서는 당뇨병 치료가 NASH에 미치는 효과와 그 기전을 검토한 데이터가 발표됐다.

∼식사·운동요법∼ 장기 예후 개선된 경우도

비만에 의한 원발성 NASH의 치료에서는 식사·운동요법에 의한 생활습관 관리가 기본이다.

미에현립종합병원 소화기과 연구팀은 복강경하 간생검을 통해 병리조직을 진단하여 1년 이상 관찰된 증례를 대상으로, NASH의 치료 경과와 장기 예후를 검토했다.

연구팀은 “식사·운동요법을 적극적으로 하면, 임상소견 뿐만아니라 복강경 소견도 매우 분명하게 개선된 경우도 있었다”고 보고했다.

림프액 소수포 보이는 진행례는 예후불량해

대상은 남성 4명, 여성 13명(진단시 평균 62세). 간장애로 지적된 후 NASH로 진단될 때까지 걸린 기간은 5개월∼13년 4개월(평균 5년 3개월), NASH 진단 후 관찰기간 1년 1개월∼11년 1개월(평균 3년 11개월)의 진료 기록을 추적했다.

치료법은 간장애로 지적된 이후 전체 증례에 식사와 운동 요법을, 그리고 우르소디옥시콜린산(urosodeoxycholic acid; UDCA) 인슐린 저항성 개선제를 포함한 경구 당뇨병제 등의 약물치료를 개별적으로 하고 트랜스아미나제치, 체질량지수(BMI), 복강경 소견의 변화를 관찰했다.

금년 9월까지 관찰에서 임상적으로 개선되지 않은 환자는 17명 중 4명. 2명은 스테이지 1, 나머지 2명은 간경변 조기 스테이지 4였다.

다른 스테이지 4는 1명이 상태 불변, 나머지 4명은 악화(자택사망 2명, 모두 간부전사망)로 나타나 진행된 간경변에서는 역시 예후가 불량하다는 것을 알 수 있었다. 임상적 개선이 나타난 스테이지 1의 증례에서는 식사·운동요법과 UDCA 투여로 트랜스아미나제 수치가 저하됐다.

스테이지 4 증례는 BMI가 31.5의 고도 비만, 당뇨병 합병례에서 2년반 사이에 서서히 BMI, 트랜스아미나제 수치가 낮은 수치로 안정되었다[그림]. 조직 소견에서도 강력한 섬유화가 사라졌다.

악화·사망한 경우는 식도정맥출혈이 있거나 간세포암을 합병한 경우. 간장애로 지적된 후부터 간 표면에 림프액 소수포, 강력한 섬유화가 관찰됐다.

연구팀은 알코올성 지방간염처럼 NASH에서도 림프액 소수포를 동반하는 상태는 예후가 나쁘다고 말하고 “치료나 장기 예후의 새로운 검토가 필요하다”고 말했다.


■비알코올성 지방성 간염 (non-alcoholic steatohepatitis；NASH)
알코올성 간장애와 비슷하지만 음주력은 부정할 수 있는 간질환의 총칭인 「비알코올성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease；NAFLD)」의 하나. 과다 영양섭취가 원인으로 생각되며 지방간이나 간기능장애를 나타내며 간경변으로 진행될 수 있다. 비만, 당뇨병, 고지혈증 등과 자주 합병한다.
치료는 식사·운동요법이 기본이며 합병증 상태에 따른 개별적 약물요법을 실시한다. UDCA 등의 간보호제나 산화 억제제가 효과적이지만 최근에는 당뇨병 치료제의 유효성에 대해서도 검토가 진행 중이다.



~ 피오글리타존 ~ 간섬유화, 전암성 병변 억제


Thiazolidinedion계 약물인 피오글리타존이 NASH에서도 인슐린 저항성을 개선시킨다는 보고는 있지만, 간섬유화의 진행이나 전암성 병변에서는 아직 검토되고 있지 않다.

야마구치대학 소화기내과 연구팀은 래트를 이용한 실험에서 인슐린저항성 개선작용과는 독립된 피오글리타존의 효과를 검토했다.

그 결과, 간성세포의 활성화가 억제되어 간섬유화가 개선되는 것으로 나타났다.

이처럼 산화 스트레스에 의한 기능장애도 억제하는 것으로 나타나 NASH에서 간세포암 발생을 방지하는 효과적인 치료제가 될 수 있다고 시사했다.


인슐린 저항성 개선 작용과는 독립적 효과

연구팀은 인슐린 저항성을 보이지 않는 간장애 동물모델을 만들기위해 고비율로 간암을 발생시키는 먹이(콜린 결핍 아미노산 식:CDAA)로 래트를 사육했다.

지방간이 나타나기 시작한 후부터 간섬유화, 간경변, 전암성 병변과 10주간 간장애를 진행시켜 대조군, CDAA군, CDAA＋피오글리타존 투여군(2주째까지 10mg/kg·CDAA를 투여, 그 후 10mg/kg·CDAA군과 100mg/ kg·CDAA군으로 분류)의 3개군에서 경과를 비교했다.

실험 2주째에 CDAA에 의한 지방간의 악화는 매우 확실하게 나타났지만, 피오글리타존 투여군에서는 악화를 억제할 수 있었다.

10주째에는 CDAA에 의한 간섬유화의 악화가 뚜렷하게 억제됐다. 혈청 히알루론산치는 CDAA군이 140ng/mL인데 반해 10mg/kg·CDAA 투여군에서는 80ng/mL, 100mg/kg·CDAA 투여군에서는 60ng/mL, 총담즙산 수치도 같은 경향을 보여 피오글리타존이 간섬유화의 악화를 용량 의존적으로 억제시키는 것으로 확인되었다.

더구나 실시간 정량적 폴리머레이스연쇄반응(PCR) 법을 이용하여 간성세포에 미치는 영향을 검토한 결과, 피오글리타존 100mg/kg·CDAA 투여군에서는 I형 콜라겐이 CDAA군보다 유의(P＜0.01)하게 낮아졌다.

매트릭스메탈로프로테아제(MMP), TIMP(tissue inhibitor of MMP) 등의 밸런스도 개선된 것으로 나타나 피오글리타존이 간섬유화도 억제시키는 것으로 나타났다.

NASH의 발생 메커니즘에 관한 2가지 이론(two hit theory)에서는 second hit로서 프리래디칼이나 활성산소라는 산화 스트레스의 관여가 중요해지고 있다.

이러한 스트레스를 유도하여 산화를 촉진시키는 하나의 원인으로 시트크롬 P450(CYP)2E1가 고려되고 있다.

연구팀은 CDAA에 의해 간조직에서 CYP2E1의 발현이 증가하고 이에 따라 글루타치온 수치가 고갈되는 것을 확인했다.

그러나 피오글리타존 투여군에서는 그 고갈 정도가 유의하게 줄어드는 것으로 나타나 간기능 악화나 간발생암을 예방해 줄 수 있음이 확인됐다.