Smad3단백질 유무가 열쇠
Smad3단백질은 트랜스포밍 성장인자(TGF)-β 신호전달 캐스캐이드라는 세포 네트워크 릴레이시스템에서 중요한 역할을 담당한다.
TGF-β는 골수로 발달하는 혈액세포표면의 수용체와 결함하고 이러한 외부신호를 세포의 핵으로 중계하는 다단백질 캐스캐이드를 활성화시킨다.
이러한 신호는 통상 혈액세포의 증식속도를 감소시킨다. 즉 이러한 신호전달경로가 차단되면 TGF-β는 세포증식을 조절할 수 없게 되어 백혈병, 즉 혈액세포암이 될 가능성이 있다.
Letterio박사팀은 이 경로에서 Smad3 단백질의 역할과 각종 백혈병에서 Smad3 단백질이 어떻게 변화하는지를 자세히 알아보기 위해 T세포 백혈병, B세포백혈병(모두 림프구로 알려져 있는 백혈구의 일종), 비림프구성백혈병의 3종류의 소아백혈병 중 하나에 이환된 환아에서 채취한 사람백혈병세포검체에서 Smad3단백질의 유무를 검토했다.
B세포 백혈병검체와 비림프구성백혈병 검체에서는 Smad3 단백질이 존재하지 않지만 T세포 백혈병 검체에서는 모두 Smad3단백질은 거의 존재하지 않았다.
또 박사팀에 의해 성인에서의 2종류의 T세포 백혈병, 즉 세자리증후군과 바이러스 유발(HTLV-1) 백혈병에서는 Smad3단백질이 존재한다는 사실이 입증됐다는 점에서 이 Smad3단백질의 결손은 소아T세포 백혈병에 특이적인 것이라고 생각됐다.
돌연변이가 원인은 아니다
마우스에서는 Smad3유전자의 한편 또는 양쪽의 카피가 결손하면 TGF-β에 의한 T세포의 분열증식 정지능이 특이적으로 손상된다는 점에서 Smad3단백질이 T세포의 백혈병에 독특한 것이라는 발견은 놀랄정도는 아니었다.
mRNA는 세포가 단백질을 생산할 때에 이용하는 지령이지만 백혈병 세포는 정상농도의 Smad3 mRNA를 생산하고 있으며 이러한 점에서 Smad3유전자가 발현하는 것으로 나타난다.
또 Letterio 박사는 환자 검체에서 Smad3유전자의 배열이 건강한 T세포에서 나타나는 정상적인 Smad3유전자와 동일하다는 사실이 나타났지만 이는 유전자 돌연변이가 원인은 아니라는 사실을 의미한다.
박사는 “이러한 Smad3유전자의 결손 뒤에 숨은 기전에 대해서는 아직 해명되지 않고 있지만, 2건의 가능성으로서 단백질 합성이 차단되고 있거나 단백질은 합성되지만 매우 신속하게 분해한다는 점을 고려할 수 있다”고 설명한다.
카피 제거해 백혈병 발병
Smad3 단백질 결손 마우스는 T 세포수의 증가에 불구하고 종양을 일으키지 않는다는 점에서 Letterio박사가 알고 있는 것은 Smad3단백질의 결손만이 백혈병의 발병 원인일 가능성은 낮다는 점이다.
다른 어떤 요인이 필요하다고 볼 때 박사팀의 연구팀은 Smad3단백질과 세포증식의 조절로 중요한 역할을 담당하는 또다른 단백질인 p27 Kip1과의 관계를 검토했다.
p27 Kip이 결손될 마우스에서는 T세포수가 증가했지만, Smad3단백질 결손 마우스와 마찬가지로 백혈병을 발병하는 경우는 없었다.
그러나 박사팀이 이러한 p27 Kip1결손 마우스에서 Smad3유전자의 한쪽 카피를 제거한 결과, 50%의 마우스가 6개월 이내에 사망하고 복수의 마우스가 백혈병을 일으켰다. p27 Kip1과 Smad3단백질 양쪽을 완전히 제거한 마우스에 대해서는 거의가 임신기에 사망해 검토하지 않았다.
박사팀은 연구를 계속하여 Smad3단백질의 결손과 관련한 소아 T세포 백혈병의 발병에 어떤 역할을 담당하는 다른 유전적 변동이 밝혀지지 않을까 기대하고 있다.
박사는 또 “이번 연구에서 각종 형태의 백혈병에 대해 검토한 것은 없다”면서 “Smad3단백질이 다른 형태의 백혈병에서 어떤 역할을 담당하고있는지에 대해서는 여전히 의문”이라고 말했다.