하워드휴즈의학연구소(HHMI)연구원이자 UCLA(캘리포니아대학 로스엔젤레스) 존슨종합암센터 Charles L Sawyers박사와 Neil P. Shah박사는 브리스톨 마이어스 스퀴브(BMS) 온콜로지사와 함께 글리벡 내성을 극복할 수 있도록 설계된 BMS-354825을 이용하면 글리벡 내성의 문제를 해결할 수 있다고 Science(2004;305:399-401)에 발표했다.
내성 유발 구조 변화시켜
Sawyers박사는 “글리벡은 분자표적 치료제로 개발됐지만, BMS-354825는 차세대 글리벡의 하나로 표준분자와 약물의 결합 양식이나 표준분자의 변이에 의한 구조변화를 해명한 구조생물학적 연구를 통해 보다 우수한 약제가 될 것”이라고 설명한다.
CML에서 중요한 약물표적은 모든 abelson tyrosyine kinase(ABL)이다.
혈액세포의 분화과정에서 발생한 염색체의 전좌(轉座)에 의해 ABL유전자가 다른 염색체상에 있는 BCR유전자와 융합하여 항상 지나치게 활성화되는 BCR-ABL효소가 발현한다.
이 BCR-ABL은 CML 증상인 백혈구의 과잉증식을 일으킨다.
이번 연구에서 박사팀은 BMS-354825가 CML 마우스의 생존기간을 연장시킨다는 사실을 밝혀냈으며 배양시킨 사람골수세포를 이용한 실험에서는 이 화합물이 글리벡 내성환자의 BCR-ABL 양성 골수전구세포의 증식을 억제하는 것으로 나타났다.
박사는 “이 연구의 요점은 in vitro 데이터에서는 이 화합물이 1종류의 변이를 제외한 모든 변이에 효과를 보인다는 점”이라고 말한다.
박사는 또 글리벡 내성의 원인이 되는 17종류의 변이에 대해서도 설명하고 있다.
현재는 더 많은 변이가 알려져 있고 이러한 변이는 모두 글리벡과 표적분자인 ABL 키나제와의 결합을 방해한다.
결합불가능 상태 유지
2000년 9월 록펠러대학에서 장기간 ABL 키나제의 조절을 연구해 온 HHMI의 구조생물학자인 John Kuriyan박사는 글리벡은 오프(off) 위치에 있는 ABL과 결합하여 효과를 발현하며 ABL이 온(on) 위치에 있으면 효과를 나타내지 않는다는 독창적인 지견을 발표했다.
세포내 정보전달과 구조생물학 분야에서는 키나제를 코드하는 Src 패밀리 암유전자와 ABL유전자의 구조가 매우 유사한 것으로 알려져 있다.
그러나 박사의 연구에서는 Src단백질은 비활성, 즉 오프 위치에서는 다른 구조를 취하기 때문에 글리벡은 Src단백질을 억제하지 않는 것으로 나타났다.
Kuriyan박사의 이러한 연구는 ABL 키나아제의 변이가 어떻게 글리벡의 작용을 방해하는지를 조사한 Sawyers박사의 주의를 끈 것은 당연한 일이다.
박사는 이 문제를 해명하기 위해 공동연구를 시작하여 글리벡내성을 일으키는 BCR-ABL유전자의 15개 변이를 발견하여 Cancer Cell(2002;2:117-125)에 발표했다.
이 연구에서 Kuriyan박사가 실시한 구조분석에서는 일부 환자에서만 글리벡이 BCR-ABL을 억제하기 때문에 결합 부위 자체에 변이가 있었다.
분자표적 약제의 차기 모델로
실제로 키나제의 가동성을 제한하고 오프 위치에 들어가는 것을 막는 변이를 가진 환자가 많았다.
이 때문에 표적분자와의 결합에 특정 구조가 필요한 글리벡보다는 일반구조를 가진 저해제라면 변이된 표적에 작용할 수 있다는 가능성이 제시됐다.
즉 Sawyers박사는 Src억제제처럼 ON 상태의 ABL에 결합하는 약물이 글리벡의 다음 모델이라고 보고있다.
이러한 흐름을 토대로 BMS사는 ABL/Src 양쪽에 효과적인 억제제를 개발 중이다.
Sawyers박사는 BMS사의 의뢰로 현재 BMS-354825를 항암제로 개발 중이다.
BMS-354825는 현재 UCLA와 MD앤더슨암센터가 글리벡 내성 CML환자를 대상으로 제1상시험을 실시 중이다.