For the HYCAT INVESTIGATOR GROUP : UROLOGY￡47 (2), 1996
CLAUS G. FOEGRBORN, JOSEPH E. OESTERLING, STEPHEN AUERBACH, STEPHEN A. KAPLAN, L. KENITHLLOYD, DOUGLAS F. NILAM, and ROBERT J. PADLEY.
▨ 전립선 비대증 치료제인 Terazosin(Hytrin￡)은 美 Abbott社가 개발한 선택적 α1-blocker로서 1993년 3월 BPH치료제로 국내허가 받은 이후 효과와 안정성이 뛰어나고 장기적 임상효과가 입증된 약물로 BPH 시장에서 1차 선택치료약물로 인정받아 처방되고 있다.
BPH치료제인 α1-blocker Terazosin은 초회용량을 1mg으로 시작하여, 환자 개개인의 임상증상 개선도에 맞추어 용량을 조절해 사용하고 있는데, 특히 Terazosin 5~10mg을 상용 유지량으로 처방하였을 때 뛰어난 임상증상개선 효과를 본 임상시험에서 알 수 있었다.
이번 임상은 2,469명의 BPH 환자를 대상으로 Terazosin 투여군과 placebo 투여군으로 분류, Terazosin의 효능, 안전성, AUA 증상점수, 요속 등을 비교분석한 시험으로서, 이 시험자료는 UROLOGY￡ 47(2). 1996. 에 발표되었던 것이다. ▨
1. 전립선 비대증의 치료제로 사용되고 있는 α1수용체 차단약물인 terazosin은 초기용량을 1mg으로 하며, 환자 개개인의 특성에 따라 알맞은 용량을 조절하여 사용하는 약물이다.
2. 2469명의 전립선 비대증 환자를 terazosin투여군과 placebo투여군으로 나누어 terazosin을 초기 3일간은 1mg, 다음 25일간은 2mg, 그 이후에는 5-10mg으로 용량을 조절하면서 그 효능과 안전성을 비교하여 AUA증상점수와 요속등을 측정하였다.
3. 52주간의 약물 투여후 AUA-SS는 baseline이 20.0±0.17에서 terazosin이 -7.6±0.21감소하였고, placebo가 -3.7±0.22정도 감소하였다.(P=0.001) 평균 요속은 9.6±0.3ml/s에서 terazosin투여군의 경우 2.2±0.5ml/s정도 placebo투여군의 경우 0.8±0.5ml/s정도 증가하였다.(P=0.03)
4. 결론적으로 전립선 비대증 환자의 경우 개인차가 있지만, terazosin 5-10mg을 상용량으로 사용하였을 때 뛰어난 증상개선 효과를 보였다.
양성 전립선 비대증(BPH)은 중·장년의 남성들에게 매우 흔한 질병으로 주로 폐쇄적 증상과 자극적 증상으로 특징지어진다.
그 밖에 생활에 불편함을 주는 여러증상들도 BPH를 치료해야하는 원인이 될 수 있으나 대부분의 남성의 경우 자극적·폐쇄적 증상이 주증상이거나 그와 연관된 증후에 인해 BPH를 치료받는다. 비록 현재까지 BPH의 병태나 그 증상에 대해서 완전히 밝혀지지는 않았으나 때에 따라 방광의 폐색과 좀더 심각한 증상을 유발하기도 하며, BPH의 원인은 정적인 요인과 동적인 요인으로 구분한다. 그 중 동적인 요인은 전립선종과 전립선 피막 그리고 방광경부의 평활근 긴장도에 기인하며 이 부근에 위치한 평활근의 긴장도는 α1수용체를 통하여 자율신경의 지배를 받는다.
본 연구의 목적은 moderate에서 severe의 증상을 보이는 prostatism 환자를 대상으로 α1수용체 길항제인 terazosin (Hytrin￡)의 효과를 미국 비뇨기학회 증상 점수표(AUA-SS)와 미국 비뇨기학회 괴롭힘지수(AUA-BS), BPH충격지표(BII), 그리고 질병 특이적 삶의 질(QOL)을 지표로 하여 위약과 1년이상의 기간동안 비교한 것이다.
더 나아가 이러한 임상 조사를 통하여 BPH 치료의 가능성과 terazosin을 12개월 이상 사용시의 안정성 평가, 그리고 전체적인 가격분석을 통한 terazosin과 placebo와의 가격 대비 효과를 비교하는 것이 궁극적 목적이다.
Material and Methods
1. 대상자 선별 : 최소 55세 이상이며 0~35점의 범위를 나타내는 AUA-SS에 13점 이상의 점수를 나타내고, 0~28점의 범위를 나타내는 AUA-BS에 8점이상의 점수를 나타내는 2469명의 환자를 대상으로 하였다.
환자들은 처음 2주간 위약으로 치료를 받고, 그후에 12개월이상을 무작위 위약대조 시험에 참가하였다. 이 시험은 Institutional Review Board에 의해 인정되었다.
이 시험의 대상자가 3개월이내에 항안드로젠 치료를 받았거나 다른 α1수용체 길항제치료를 받았거나, 정상적인 배뇨나 괄약근의 활동을 저해하는 처방을 받았거나, 2개월이내에 심근경색이나 심혈관계 질환을 앓았거나, 심각한 부정맥으로 인한 협심증이나 심부전의 위험이 있거나, 저혈압 또는 기립성 저혈압의 병력(혈압이 100/70mmHg 이하)이 있거나, 전립선암이거나, 자궁에 방사선 조사를 받은 적이 있거나, BPH로 인해 수술을 받은 적이 있거나, 현재 전립선암을 앓고 있거나, 신기능이 비정상이거나(혈청 크레아티닌 수치가 2.0mg/dl 이상), 요관에 염증이 있거나, 신경인성 방광환자이거나, 담석증이거나, 2주 이내에 방광경 검사를 받은 적이 있으면 제한하였다.
2. Treatment : 모든 환자는 이 시험에 들어가기전에 다음의 테스트를 거쳤다―병력이나 물리적 테스트, Vital Signs, 직장 수지 검사, AUA-SS, AUA-BS, BII, QOL, 소변검사, 혈청 크레아티닌 수치. 게다가 regional center의 환자들은 요속검사(Dantec Urodyne 1000), 잔뇨량 검사(Bladderscan, Seattle, Wash), 전립선특이항원(PSA) 검사(Abbott Imx monoclonal-polyclonal assay), terazosin의 혈액중 농도측정 등을 실시하였다. 그 후의 시험 단계에서 환자들은 계획서에 따라 최소한 AUA-SS, AUA-BS, BII, QOL, Vital Signs 부작용에 대한 질문등을 받았다.
단지 한 지역에서만 요속 측정과 잔뇨량 측정을 하였고, 8, 26, 39, 52번째 주에는 PSA를 측정하였다.
환자들은 4개의 그룹으로 나뉘어 무작위로 terazosin과 placebo로 치료받았다.
terazosin을 투여받은 환자의 경우 3일간은 하루 1mg를 복용하고, 다음 25일간은 2mg을 복용하였다. 그 이후에는 2번째 측정시를 기준으로 AUA-SS의 수치가 35%이상 개선될때까지 5~10mg으로 용량을 조절하면서 치료하였다.
최고용량에서도 35%이상의 개선효과를 보이지 않은 환자에 대해서는 임상시험을 계속 진행할 것인가에 대한 권한을 담당의사의 자율에 맡겼다.
3. Statistical Analysis : 치료실패의 시점(즉각적인 수술이 필요하여 치료를 계속할 수 없거나 BPH증상이 더욱 나쁘게 나타나거나 지속되는 경우)은 Kaplan-Meier survival estinates컴퓨터 프로그램에 의해 분석되었고, susvival curves는 long-rank test과 비교하였다.
증상점수와 요속의 변화는 two-way repeated measure analysis에 의해 분석하였다. 여러 분석인자는 그룹이나 지역의 모델을 사용하였다. 연구중 놓쳐버린 결과는 carry-forward technique에 의해 처리하였다. 치료그룹사이의 부작용의 빈도는 Fiser''s extact test 비교를 통해 평가하였다.
Results
2469명의 대상환자는 regional site(357)와 satellite site(2113)에서 screen하였다.
그중 2084명의 환자를 대상으로 하여 terazosin은 1053명의 환자에게 placebo는 1031명의 환자에게 투여하였다.
placebo투여군 중 54%인 560명이 완전히 치료되었고 terazosin투여군은 62%인 657명이 완전한 치료효과를 보였다(p〈0.01).
효과적인 무작위시험을 위해 나이, 몸무게, 혈압, 건강검진 결과, 요속검사, PSA, 심혈관계질환검사 등을 실시하였다.
처음 시험에 들어가기위해 실시한 검사에서 밝혀진 5가지의 가장 흔한 질병에는 관절염(placebo:32.1%, terazosin: 35.9%, P=0.35), 고혈압(placebo:31.7%, terazosin:30.7%, P=0.85), 청각상실(placebo:28.8%, terazosin:27%, P=0.35), 시력장애(placebo:27.8%, terazosin:26.9%, P=0.62), 발기부전(placebo:24.3%, terazosin:28.2%, P=0.047)등이 있었다.
regional site의 295명 환자와 satellite site의 1789명 환자사이에는 약간의 차이가 있었는데 우선 대상 연령평균이 regional site가 64.4세인데 반해 satellite site는 66.0세였다(P=0.001).
AUA-SS는 regional site가 20.1±0.31이었고 satellite site가 20.2±0.13이었다(P=0.73). AUA-BS는 regional site가 15.4±0.29이었고 satellite site가 15.9±0.12이었다.(P=0.12)
기준이 되는 baseline과 마지막 치료시의 건강의 개선도와 생물학적 결과를 보면 BPH환자가 α1수용체 길항제치료로 효과를 보았음을 알 수 있었다(표1).
AUA-SS는 baseline이 20.0±0.17에서 terazosin이 -7.6±0.21정도 감소하였고, placebo가 -3.7±0.22정도 감소하였다(P=0.001).
표1에서는 AUA-SS, AUA-BS, QOL에 관한 placebo와 terazosin투여군의 증상개선 정도를 비교하고 있는데 placebo투여군에 비하여 terazosin투여군이 통계적으로 유의한 증상의 개선을 보였다.
그림1에서는 AUA-SS, AUS-BS에 관한 placebo와 terazosin투여군의 증상개선 정도를 시간대 그래프로 나타내고 있다. 표2는 placebo와 비교시 terazosin의 여러 증상개선율을 Agency for Healthcare Policy and Research(AHCPR)의 방법으로 측정해 나타내고 있다.
이러한 여러 시험 결과를 측정하는데에 있어서 regional site와 satellite site간에 유의할만한 차이는 없었다.
요속측정은 단지 regional site의 병원에서 무작위로 선정하여 terazosin을 투여한 137명의 환자와 placebo를 투여한 140명의 환자들에게만 실시하였다.
평균 요속은 9.6±0.3ml/s에서 terazosin투여군의 경우 2.2±0.5ml/s정도, placebo투여군의 경우 0.8±0.5 ml/s정도 증가하였다.(P=0.3)(표1)
average mean flow rate는 baseline이 5.1±0.19ml/s에서 terazosin투여군이 1.2±0.2ml/s정도, placebo투여군이 0.2±0.2ml/s정도 증가하였다.
마지막 측정에서 terazosin투여군의 40%가 3ml/s이상의 최고요속증가를 보인 반면 placebo의 경우는 26%만이 3ml/s이상의 최고요속증가를 보였다.
terazosin투여군과 placebo투여군 모두 가장 크게 나타난 부작용은 현기증과 무력감이었다.
bladder outlet obstruction의 결과라고 추정되는 Urinary tract infection의 경우는 terazosin투여군에 비하여 placebo투여군이 2배정도 높게 나타났다.(1.4%대 2.8%, P=0.03) 유의할만한 부작용으로 placebo투여군의 1%인 10명의 환자에게서 심근경색이 나타났고, terazosin투여군의 경우는 0.1%인 단 1명의 환자만이 심근경색을 나타내었다.(P=0.01, 표3)
systolic blood pressure는 placebo투여군의 경우 평균 135mmHg에서 0.9 mm Hg감소하였고, terazosin투여군의 경우는 평균 135mmHg에서 5.5mmHg 감소하였다. (P=0.001)
diastolic blood pressure는 placebo투여군의 경우 평균 1.3mmHg감소하였고, terazosin투여군의 경우는 평균 3.9mmHg 감소하였으며 이것은 크게 유의할만한 차이는 아니었다.(P=0.001)
Comments
BPH의 외과적 수술은 삶의 질을 경감시키는 전립선 비대증의 증상과 고통을 덜어주기 위한 치료법이다.
그러나 건강한 환자에게 BPH수술을 하여 그 효능을 평가했을 때 많은 부작용이 있었기 때문에 결과적으로 BPH를 수술로 치료하는 것은이상적인 치료법이라 할 수 없다.
BPH International Consultation에서 후원하여 AHCPR과 WHO에서 독자적으로 BPH 수술에 관한 지침을 출판하였는데 이 출판물에서 보면, HYCAT에서 randomized, double-blind, placebo-controlled임상을 하여 BPH증상을 약물로 치료시 기대되는 효과와 수술로 치료시 기대되는 효과를 비용면에서 비교평가하였다.
AUA-SS점수가 13점보다 높고 AUA-BS점수가 8점보다 높은 사람을 moderate에서 severe한 증상을 나타내는 BPH환자로 평가했을때 그들은 증상에 대해 moderately boderd하고 있었고 약물적인 치료법을 쓰는 것이 가장 적절한 것으로 평가됐다.
본 시험의 결과로 볼 때 처음에는 대상환자군의 증상이 다른 BPH시험에서보다 증상의 심각도가 더 컸다. 그러나 12개월이상 Terazosin을 투여하여 환자의 증상을 봤을 때 증상 범위가 개선되거나 또는 전적으로 변화한 것으로 나타났다. 이는 다른 α1-blocker의 시험에서 보다 훨씬 높거나 동등한 효과이고 5α-reductase inhibitor의 1년 치료시보다 높은 효과 이다.
본 시험에서 AUA-SS점수는 37.8%의 개선을 보였고 AUA-BS는 39.6%, BII는 40%, QOL은 33.3%의 개선을 보였다. individual scale의 퍼센트 감소는 각각 21.7%, 22.5%, 18.5%, 21.7%로 나타났다.(표2)
이에 비해 1년간 5α-reductase inhibitor치료에서는 증상점수가 10.2에서 7.5로 2.7점 떨어졌다. (baseline의 26.5%, 36점에서 7.5%감소) 26주간 α1-bloker인 alfuzosin시험에서는 증상점수가 10.1에서 5.5로 4.6점 떨어졌다(45.5%, 27점에서 17% 감소).
Urinary flow rate peak(표1)도 12개월의 finasteride시험과 짧은 기간의 α-blocker시험을 비교해 볼 때 더욱 개선되었다. 이러한 BPH의 약물학적 치료방법이 효과를 거둘수 있게 하는 중요한 요인은 장기간 효과를 유지함으로써 환자가 계속 치료를 받도록 하는 것이다. placebo투여군이 지속적인 치료효과를 보인 terazosin투여군에 비하여 두배의 중도 탈락율을 보인 이유가 바로 치료효과유지 실패 때문이다.(그림2)
부작용에 관해서는 alfuzosin, doxazosin, terazosin모두 비슷한 결과를 관찰할 수 있었다.
반면에 여러 공통된 부작용(두통, 실신)에 관하여서는 placebo와 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다.
Bladder outlet obstruction의 결과라고 추정되는 Urinary tract infection의 경우는 prostate surgry의 처방을 받았는데 이 증상은 terazosin투여군보다 placebo투여군이 두 배 더 높게 나타났다.(1.4% 대 2.8%, P=0.03)
α1수용체 길항제는 여러 기전을 통하여 심혈관계 보호작용을 가진다. 이번 시험에서는 terazosin투여군중 단지 1명(0.1%)이 심근경색을 나타낸데 비하여 placebo투여군은 10건(1%)의 심근경색이 나타났다.(P=0.01)
이상의 결과로 보아 terazosin 5-10mg을 상용량으로 하여 그 증상개선 정도를 placebo와 비교해 보았을 때 확연한 증상개선 정도를 확인할 수 있었으며 부작용 면에서도 terazosin투여군과 비교해 다른 α-blocker와 placebo 모두 큰 차이를 보이지 않았다.
<일양약품주식회사 제공>