하워드휴즈의학연구소(HHMI)의 연구자이자 UCLA (캘리포니아대 로스엔젤레스) 존슨종합암센터 Charles L. Sawyers 박사팀은 이같은 결과를 Nature Medicine(2003; 10: 33-39)에 발표하고, 또 전립선암에서 나타나는 약제내성 문제를 해결하는 구체적인 방법을 제시했다.
이번 연구는 전립선암의 항안드로겐요법에 저항하는 분자적 기전이 무엇인지를 보여주고 있다.
내성암만으로 발현하는 유전자
Sawyers 박사는 HHMI 연구원으로 UCSD(캘리포니아대 샌디에이고) Michael G. Rosenfeld 박사와 공동 연구를 통해 전립선암의 약물요법이 초기에는 효과적이지만, 종종 실패로 끝나는 원인을 알아보는게 이번 연구의 목적이었다.
현재 전립선암치료의 표준은 항안드로겐제를 이용한 테스토스테론 농도를 저하시키는방법. 이 약은 전립선암 세포에 있는 테스토스테론 수용체 단백질의 결합 부위와 경쟁을 벌인다.
테스토스테론이 이러한 수용체를 활성화시키면 수용체는 종양의 성장을 촉진시키는 내부 세포 기전을 가동시킨다.
Sawyers 박사는 “이 약물요법은 통상적으로 연(年)단위의 기간으로는 거의 모든 사례에 효과적이지만, 환자가 약제를 계속 복용하는 경우에도 불구하고 효과가 사라진다. 이 때문에 환자는 이 질환으로 사망한다”고 지적한다.
종양세포는 호르몬 불응성, 즉 정상적인 성장 시그널인 호르몬(안드로겐)이 없어도 종양세포는 계속 증식하는 방법을 학습한다.
박사팀은 약제 내성을 일으키는 분자 시그널을 밝혀내기위한 하나의 방법은, DNA 마이크로 어레이 기술을 이용하여 약제 내성의 전립선암 세포에만 ‘스위치 온(switch on)’ 시키는 특정 유전자를 찾는 것이라고 판단했다.
DNA 마이크로 어레이는 세포내의 상대적인 유전자 발현 레벨을 측정한다.
안드로겐 수용체의 발현만 변화
약제 내성세포를 ‘스위치 온’시키는 유전자를 찾기 전에 Sawyers 박사팀은 우선 이종(異種) 이식의 기술을 이용하여 호르몬 감수성을 가진 사람 전립선암을 마우스에 이식시켰다.
사람 종양이 마우스에 정착하면, 안드로겐 농도를 저하시켜 약제 내성 상태가 되도록 암을 진행시켰다.
박사는 “이 과정은 환자에서 발생하는 현상을 모방하고 있다. 유전자 프로파일링 연구의 장점은 호르몬 감수성 세포에서 직접 파생되는 호르몬 불응성 세포를 얻을 수 있는 것이다. 이외에는 이러한 세포는 유전적으로 일치한다”고 말했다.
DNA 마이크로어레이(유전자 칩)를 이용하여 유전적으로 일치하는 2종류의 전립선암 7쌍에 대해 유전자 발현을 비교한 결과, 예기치 못한 상황이 발생했다.
박사는 “마이크로 어레이의 데이터에서 모든 이식편에 대해 동일한 변화가 나타났다. 그것은 안드로겐 수용체 그것의 유전자 발현의 변화였다”고 말한다.
박사는 호르몬 감수성 암 및 호르몬 불응성 암의 차이가 단 1개만 확인될줄은 전혀 예상하지 못했다고 한다.
이어 실시된 암세포에서 안드로겐 수용체 유전자의 변화가 기능적 변화를 일으키는지를 확인하는 추가 실험 결과, 안드로겐 수용체의 유전자를 과잉 발현하도록 호르몬 감수성 세포를 변경시키면, 호르몬 불응성 세포처럼 행동한다는 사실이 나타났다.
반대로 호르몬 불응성 세포의 수용체 유전자 발현을 저하시키면, 이들 세포는 호르몬 감수성 세포처럼 행동하기 시작했다.
예상외 기전
Sawyers 박사팀은 또 과잉 발현된 호르몬수용체가 호르몬 불응성이 되기 위해서는 리간드인 안드로겐와 결합해야한다는 사실을 확인했다.
“이러한 발견이 이번 연구에서 가장 중요하다. 수용체를 과 발현시키면, 리간드 결합은 필요없다고 생각했었다.
리간드 결합이 필요로 한다는 사실은 예상외로 약제 탐색에서 매우 중요하다. 현재의 항안드로겐제제는 이 리간드 결합 부위와 경합하기때문에 이번 발견은 이 부위가 좋은 약제를 개발하는데 중요한 타겟이라는 사실을 의미한다”고 말했다.
박사에 의하면, 수용체가 호르몬 리간드를 필요로 하는 이유는 수용체를 과발현하는 종양 세포가 테스토스테론 농도를 저하시키는 치료를 받는 환자에서 저농도의 안드로겐으로 활성화될 가능성이 있음을 의미한다.
다른 실험에서 정상적인 세포 신호의 발생 기전이 여전히 암세포의 안드로겐 응답에 관여하는 것으로 나타났다.
또한 이 연구에서 고농도의 수용체는 항안드로겐제를 변환시켜 수용체를 활성화시키는 작동제 역할을 하는 것으로도 판명되었다.