Shearman 박사팀은 “유전자형이 CT 또는 TT인 경우에 비해 CC 피험자에서는 MI의 오즈비가 3.0배가 되었다”고 발표. “이같은 소견은 특히 남성의 심혈관질환(CVD) 감수성에 대해 에스트로겐 수용체가 중요하다는 사실을 증명하는 것이다”고 설명한다.
박사팀은 “ESR1이 c.454-397 T＞C가 되는 것이 MI와 관련한다는 사실이 여성에게도 적용될지 그리고 호르몬보충요법(HRT)과 유의한 상호작용을 보일지를 밝히기 위해서는 향후 더 많은 연구가 필요하다”고 덧붙였다.
92%가 남성 CVD와 유의하게 관련
이번 코호트에서 MI를 일으킨 59명 가운데 54명은 남성이고, 여성은 5명에 불과했다. 또 여성 중 유전자형이 CC인 환자는 2명에 불과했다.
이 연구에 대한 논평(2003; 290:2317-2319)에서 유타대학 Paul N. Hopkins 박사와 Eliot A. Brinton 박사는 “Shearman 박사팀의 소견은 전반적으로 코호트내 남성에서 나타난 결과에 근거하고 있으며 여성은 이러한 사례에 거의 영향을 미치지 않는다”고 설명한다.
그러나, 여성에서의 연구에 대해서는 다른 중요한 점이 포함돼 있을 가능성이 있다. Shearman 박사팀은 “에스트로겐 수용체의 변이는 HRT이 여성에서의 CVD 감수성에 미치는 영향에 관한 최근의 데이터와 관련된 모순점을 설명해 줄 수도 있을 것”이라고 설명한다.
Shearman 박사는 인터뷰에서 “에스트로겐에 대한 유전자 연구는 향후 수태(受胎)능력에 대한 연구 영역에 들어가게 되지 않을까 생각된다. 유전적 특질이 에스트로겐의 작용으로 어떠한 역할을 담당하는지를 파악하는게 중요한 연구 영역이고, 심혈관질환이나 기타 여러 일반적인 질환에 대한 이해가 더 깊어질 것으로 생각된다”고 말했다.
이번 연구에서 박사팀은 남녀 모두 피험자의 20%(352례)는 ESR1 c.454-397 C아렐이 동질(同質) 접합체라는 사실을 찾아냈다. 그러나 “CC유전자형의 빈도는 넓은 개념의 아테롬 경화성 CVD 환자에서는 24%, 주요 아테롬 경화성 CVD 환자에서는 31%, MI환자에서는 37%였다”고 말한다. 후자인 2개 엔드포인트에 대해서는 통계학적으로 유의한 수준이었다.
공변량에 대해 보정한 결과, CC유전자형은 주요 아테롬 경화성 CVD와 유의하게 관련하고 있었으며, 오즈비(odds ratio)는 2.0이었다. CVD 현상은 MI, 협심증, 관상동맥부전, 간헐성파행, 관상동맥성심 질환에 의한 사망 또는 아테롬 혈전성 뇌졸중 등으로 정의했다.
보정 대상이 된 공변량은 연령, 성, body mass index(BMI), 고혈압증, 당뇨병, 총콜레스테롤, HDL 콜레스테롤 및 흡연 습관이었다.
Hopkins 박사와 Brinton 박사는 논평에서 “유전자 관련성에 대한 연구는, 최초로 보고된 비례 관계가 확인되지 않는다는 점에서 신뢰성이 낮다고 생각되는 것이 적지 않다”고 지적하고 있다.
박사팀 역시 Shearman 박사처럼 검증 연구의 존재에 따라 그 후의 재현성이 강하게 예측된다고 설명하는 문헌을 인용하고 있다.
논평에서 “Shearman 박사팀의 연구는, 실제로는 핀란드의 부검 시험이나 일본의 가족성 고콜레스테롤혈증환자(1989년에 환자 코호트에서 T＞G, c.454-351 A＞G 및 프로모터 TA반복 영역과 밀접한 관련성을 보였으며, 위험이 실제로 높아지는 것으로 나타났다)에서 나타난 관상동맥 질환(CAD)과 ESR1 같은 변이의 관련성에 대한 보고를 확인하는 것이고, ESR1의 c. 454-397 T＞C의 실제적 관련 또는 CAD에 대한 밀접한 관련 유전자좌(座)의 우도가 높다는 사실을 더욱 강조하는 것”이라고 말한다.
“오히려 MI 위험 지표” 향후 연구에서 유의점 지적
Shearman 박사팀은 이번 연구를 ''전향적 연구''라고 말하고 있는데, Hopkins 박사와 Brinton 박사는 이번 연구를 ''케이스 컨트롤 연구와 전향적 연구의 혼성형 연구 디자인''이라고 말한것은 흥미롭다.
프래밍검심장연구는 1948년 시작되어 71년 원래 코호트군의 자녀 5,124명과 그 배우자가 대상자로 선정됐다.
Shearman 박사팀의 연구에서는 1,739명의 피험자는 모두 비혈연자로, 남녀의 수가 같도록 선택했다.
논평에서는 “MI는 ESR1 c.454-397 T＞C가 동질 접합체가 되는 유전자형과 관련하는 유일한 엔드포인트이고, MI 이외의 엔드포인트는 오히려 반대 경향을 나타냈다”고 적고 있다.
Hopkins 박사와 Brinton 박사는 “이러한 사실을 통해 CC라는 유전자형은 기초 질환이 되는 아테롬 동맥경화증의 촉진보다 오히려 MI 촉진에 대한 위험 지표가 되는 것이 아닐까라는 의문이 생겼다”고 말한다.
박사는 전반적으로 Shearman 박사팀의 결론에 찬성을 나타내고 있다. “이번 검토된 코호트에서는, MI에 대한 실질적인 오즈비 및 작은 P값이라도 적어도 남성에서는 ESR1의 c.454-397 T＞C이라는 CC유전자형은 MI와 실제 관련성이 있는 것으로 보인다”고 적고 있다.
Hopkins 박사와 Brinton 박사는 ''질높은 관련성 연구''의 뚜렷한 특징에 대해서 고찰하고 그 특징으로(1)샘플 사이즈 규모가 커야 하고 (2)P값이 작아야 한다 (3)다른 피험자군에서 재현성이 있어야 한다 (4)생물학적 의미와 관련성이 있어야 한다 (5)대상이 되는 다형성의 기능적인 역할을 뒷받침하는 생리학적으로 의미가 있는 데이터라야 한다―등을 선택했다.
Hopkins 박사와 Brinton 박사에 의하면, 본질적인 관련성이나 그 자체의 관련성만으로는 충분하지 않다.
“관련성 연구는 지금까지 의심 대상이 아니었던 유전자 후보의 영역을 밝히는 것이라고 생각되고 있었지만, 새로운 기능성 변이의 부위나 특질을 밝히려는 어려운 작업을 동반하지 않는 한 오해나 잘못된 관련성을 일으킬 가능성이 여전히 높다”고 주장한다.
박사팀은 “여러 보고에서 ESR1의 c. 454-397 T＞C변이가 선택되고 있으며 이러한 보고는 대부분의 경우, 골밀도 연구 또는 암 연구에 대한 것”이라고 말한다.
Hopkins 박사와 Brinton 박사는 “ESR1과 골밀도의 관련성에 대한 연구에서는 Shearman 박사팀이 연구 대상으로 한 아렐과 동일한 c. 454-397 C아렐(c.454-351 G변이를 동반하는 경우가 많다)에는 골밀도의 증대와 골절 위험을 낮춰주는 경우가 많아 이러한 점에서는 에스트로겐 활성이 증강된다는 것을 보여준다”고 설명한다.