하나는 스탠포드대학 신경외과 Theodore D. Palmer 교수팀에 의한 것으로, 일부 항염증제가 알츠하이머병(AD)이나 에이즈 치매 복합증 등에서 나타나는 뇌의 염증과 관련 기억장애를 감소한다는 사실을 증명했다.
두번째 연구는 일라이 릴리社 Steven Paul 박사팀에 의한 것으로, 비스테로이드 소염진통제(NSAID)가 아밀로이드 β단백질(Aβ)의 분비를 저하시킨다는 과거의 지견을 토대로 실제로 이 약에서 마우스 뇌속의 Aβ농도가 낮아진 것으로 나타났다고 한다.
인도메타신이 신경 발생 촉진
중추신경계인 해마 부위내에서 새롭게 뉴런이 탄생하는 것은 정상적인 인지기능에 필수적이지만 신경발생성 줄기세포 주변의 염증에 의해 방해를 받게된다고 한다.
Palmer 교수팀은 항염증제 인도메타신(indomethacin)을 사용하여 래트에서 나타나는 이러한 염증을 감소시키고, 새로운 뉴런의 성장을 부분적으로 회복시켰다.
또한 indomethacin은 연구팀의 연구결과, 소교세포의 인터류킨(IL)-6 시그널 발생 분자 생산을 감소시켜 새로운 뉴런 성장을 회복시키는 것으로 나타났다.
교수팀은 신경 염증은 단독으로 신경발생을 억제하고 indomethacin에 의한 염증 억제가 엔도톡신(endotoxin)에 의한 염증 후의 신경발생을 회복시키며 두개(頭蓋)조사 후의 신경 발생도 증가시킨다고 말했다.
교수팀은 “신경염증 및 소교세포병변은 AD, 레뷔소체, 치매, 에이즈치매 복합증 등 기억장애가 두드러지는 인지질환의 대부분과 관련하고 있다.
게다가 사람의 혈청 IL-6 농도는 인지능력 불량과 관련이 있으며 치매위험을 예측한다. indomethacin 및 다른 NSAID를 이용한 임상 치료는 기억장애의 위험과 그 진행을 개선시킨다”고 적고 있다.
교수팀은 중추 신경계의 염증은 NSAID에 의해 효과적으로 관리할 수 있지만 “설치류에서는 코르티코스테로이드가 신경 발생의 강력한 억제제로 증명돼 있어 신경 발생을 증가시키기 위해 이러한 약제를 사용해선 절대로 안된다”고 말한다.
교수팀은 성체 암컷래트에 세균성 리포 다당류(lipopolysaccharide, LPS)를 주사하고 전신성 염증을 유발시켰다.
1일 2회의 indomethacin을 동시에 투여하면, 신경 발생에 대한 말초 LPS 노출의 영향은 이 약에 의한 전신성 치료을 통해 완전히 억제시킬 수는 있지만, 이 약만으로는 대조 래트에서 나타나는 신경 발생에 영향을 미치지 않았다.
그 후 교수팀은 방사선을 조사하여 염증을 일으켰다. 그 결과, 방사선 조사 자체는 신경 발생을 억제시키고 조사 후의 만성 염증은 진행성 학습·기억 저하에 관계하는 신경줄기세포 기능부전의 원인이 된다는 사실을 발견했다.
뇌손상의 강력한 항신경 발생성 요소로서 소교세포의 만성적 활성화, 말초성 단구의 보충, IL-6를 포함한 염증성 사이토카인의 국소적 생산 증가가 나타난다.
Rho-Rock 경로 차단시켜 Aβ분비 억제
Indomethacin에 의한 염증 억제가 어떻게 하여 신경 발생을 촉진시키는가에 대해, 교수팀은 몇가지 기전을 들고 있다. 교수팀의 견해에서는 소교세포의 활성화를 저하시키는 것도 물론 중요하지만, 염증 억제에 동반하는 광범위한 효과가 몇가지 방법으로 신경 발생에 영향을 줄 가능성이 있다고 한다.
또다른 논문에서는, Paul 박사팀이 indomethacin, Ibuprofen, sulindac sulfide(기타 각종 NSAID는 제외한다)이 AD에 관련하는 Aβ42의 뇌속 레벨을 낮추는 기전을 연구했다.
박사팀은 AD환자의 뇌에 축적되는 Aβ의 전체 형태 가운데 Aβ42가 가장 해롭다고 말한다.
박사팀은 또 “이러한 약제는 각종의 세포 기능을 조절하는 저분자량 GTP 결합 단백질(저분자량 G단백질)을 저해시키는 작용을 한다”는 가설을 세웠다.
각 뉴런의 테스트에서 저분자량 G단백질의 일원인 Rho가, Rho 결합 키나제(Rock)와의 상호작용에 의해 Aβ레벨을 조절한다는 사실이 밝혀졌다.
마우스 실험에 따르면 어떤 종류의 항염증제는 Rho-Rock의 상호작용을 저해하기 때문에 뇌속의 Aβ농도를 저하시키는 것으로 나타났다.
이전의 연구를 토대로 박사팀은 어떤 종류의 NSAID가 아밀로이드 고생산성의 42잔기 펩타이드 Aβ42의 분비를 선택적으로 저하시킨다는 사실을 증명했다.
이번 연구는 다른 기전에 의해 Rho 활성을 변화시켜 Aβ42 레벨을 변경할 수 있음을 보여주고 있다.
박사팀은 “Rho는 암 및 심혈관질환의 발병에서도 중요한 단백질”이라고 말하고 “Rho 및 Rock은 in vitro에서 생산되는 Aβ42의 양을 선택적으로 조절하고, 또 Rho 억제작용을 가진 NSAID만이 Aβ42를 저하시켰다. 게다가 선택적 Rock 억제제인 Y-27632의 투여 역시 AD 유전자변환 모델마우스의 Aβ42의 뇌속 레벨을 선택적으로 저하시켰다”고 말했다.
박사팀은 “따라서 Rho-Rock 경로는 아밀로이드 전구단백질 프로세싱을 조절할 가능성이 있다. NSAID의 부분 집단은 Rho 활성을 억제하고 Aβ42를 저하시킬 수 있다”고 결론내리고 있다.
Aβ42의 저하에 효과적인 sulindac sulfide, ibuprofen, indomethacin는 달리 naproxen, meloxicam, SC-560, piroxicam 등의 NSAID는 Aβ42를 낮추는데 효과가 없었다.
박사팀은 또 Aβ42를 저하시키는 이러한 NSAID는 Aβ38을 증가시킨다고 지적하고 “이러한 점에서 Rho-Rock 시그널링은 NSAID에 대해서 지금까지 나타난 것처럼 γ세크레타제의 절단 특이성의 조절에 관여하고 있을 가능성이 나타났다”고 말했다.