주변 림프절에 잠복
Mason교수팀은 PBC환자 3명과 다른 간 질환자(대조군) 5명을 검토하고, 전자현미경을 통해 PBC군 전체의 담관상피세포(BEC)세포외 영역에 크기 형태 모두 성숙한 β레트로바이러스의 입자를 확인했다.
이 레트로바이러스는 이미 유방암과 관련이 있는 마우스 유선종양 바이러스(MMTV)나 유방암 조직에서 분리된 사람 레트로바이러스와 높은 상동성을 보인다는 점에서 그 감염이 PBC의 원인으로 추측되고 있다.
이를 확인하기위해 교수는 PBC군에서 분리된 외인성 레트로바이러스의 염기배열을 동정하여 검토한 결과, 사람 β레트로바이러스가 내재성인 경우일 가능성은 매우 낮다는 결론을 얻어냈다.
교수팀이 실시한 in vitro의 검토에서는 역전사 폴리머레이스연쇄반응(RT-PCR)검사와 면역조직화학적 검사 등 어디에서나 PBC군의 대부분이 림프절에 사람β레트로바이러스감염을 갖고 있는 것으로 나타났다.
또 이 바이러스 단백질은 이상을 일으킨 자가항원을 발현하고 있는 세포에 한정적으로 존재하고 있어 PBC군 3명 중 2명의 림프절에서 이러한 이상 자가항원과 바이러스가 동시에 검출됐다. 한편 대조군 3명의 림프절에서는 이러한 결과는 나타나지 않았다.
RT-PCR의 결과에서도 간 주변의 림프절이 사람 β레트로바이러스의 주요 감염부위가 된다는 소견이 얻어졌다. PBC군에서 채취한 림프절 검체에서는 73%에서 β레트로바이러스의 cDNA가 검출됐지만, 대조군에서는 20%였다(P<0.001).
이와는 대조적으로 간에서 나타나는 β레트로바이러스 RNA의 검출률은 PBC군에서 29%, 대조군에서 7%이며(P<0.025), 혈청에서 바이러스 염기가 검출되는 경우는 드물었다.
유전적 소인자만 발병
Mason교수는 “in vitro에서 정상적인 BEC에 PBC환자에서 추출한 림프절 파쇄 현탁액을 추가하여 배양시키면 비정상적인 자가항원의 발현이 유도됐다. 정상적인 BEC도 사람 β레트로바이러스나 마우스 유선종양 바이러스를 추가하여 연속 배양시키면 PBC의 표현형이 나타난다는 점에서 코호의 가설을 in vitro에서 검증하는 모델이 되었다”고 설명한다.
그는 또 “β레트로바이러스 감염은 PBC의 발병보다 훨씬 일반적이라서 유전적인 소인을 가진 사람만이 발병하는 것으로 보인다”고 말한다.
교수팀은 “흥미롭게도 PBC는 그 일부가 쉐그렌증후군같은 다른 자가면역질환과 밀접한 상관관계가 있기 때문에 ‘고전적인 자가면역질환’이라고 생각되고 있었다. 쉐그렌증후군환자로부터 감염가능성을 가진 레트로바이러스를 분리했다는 보고가 PBC에서 동일한 병인론을 검토하는 계기가 되었다”고 말했다.
대부분의 환자에서 β레트로바이러스 감염이 나타났지만 간장에서 나타나는 검출 빈도는 한정적이었다.
항바이러스요법에서 검사치 정상화
Mason교수는 “이것은 간에서의 바이러스량이 적거나 바이러스감염의 검출법의 감수성이 낮았기때문일 수도 있다. 혈액학적인 연구가 진행되면 β레트로바이러스 감염률에 관해 더 많은 정보가 얻어질 것”이라고 말한다.
항레트로바이러스요법에 관한 컨트롤시험에서도 레트로바이러스감염이 PBC의 병인에 관련한다는 사실을 보여주는 지견이 얻어질 것이다.
라미부딘과 지도부딘을 병용한 항레트로바이러스요법에 관한 파일럿시험에서는 중간분석 시점에서 표준적인 우루소데옥시콜산요법에 반응하지 않는 PBC환자에 항바이러스요법을 실시하면 간기능 혈액검사치가 유의하게 낮아지고 환자의 대부분에 생화학적 검사결과의 정상화가 나타났다.
다만 항바이러스요법이 PBC의 경과에 좋은 영향을 미칠지 여부를 해명하기위한 다시설 무작위화대조시험은 실시되지 않고 있다.
추출물에 전달성 인자
파일럿시험은 대규모 임상시험과 마찬가지로 옥스나클리닉재단병원 Sateesh Nair씨와 Mason교수에 의해 실시되어 Current Gastroenterology Reports (2003;4:45-51)에 발표됐다.
이 보고에서 교수팀은 “대부분의 PBC환자가 레트로바이러스단백질에 반응하는 항체를 보유하고 있음을 발견했다”고 말한다.
Mason교수팀은 “만성간질환자에서의 림프절 추출액과 정상적인 BEC를 동시 배양하여 in vitro 모델을 이용하여 PBC의 감염성 병인에 관해 더 많은 검증이 얻어지고 있다. 이 모델에서는 PBC의 림프절을 BEC와 함께 배양하면 항미토콘드리아 항체에 면역조직화학적 반응을 나타내는 특정 PBC 표현형이 얻어진다. 이를 확인하기위해 현재 이 모델을 이용하여 PBC환자가 분리된 레트로바이러스와 관련하는 감염성인자를 보유하고 있는지를 연구중이다”고 말한다.
교수팀은 이번 연구에서 항레트로바이러스요법의 임상시험은 레트로바이러스와 PBC의 인과관계를 직접적으로 설명하는 것이 아니라고 말한다.
교수팀은 사람에서의 β레트로바이러스 감염에 대해 설명한 6건의 연구를 인용하고 있지만, 이 바이러스가 실제 사람의 병원체가 되는지, PBC의 트리거가 되는지를 확인하기위한 더 많은 연구가 필요하다고 말한다.
