아스피린도 그 좋은 예이다. 중증 감염증의 원인균인 황색포도상구균(Staphylococcus aureus)의 독성을 낮추는데 효과적이라고 일부 연구에서 밝혀진바 있지만, 다트머스대학 미생물학·면역학 Ambrose Cheung 교수는 이 효과가 살리실산의 직접적인 항균 작용에 의한 것이라고 Journal of Clinical Investigation (JCI 112:222-233)에 발표했다.
Cheung 교수의 연구에 의하면, 아스피린의 대사 과정에서 생산되는 살리실산이 S. aureus의 숙주 조직에 접착하는 능력을 파괴시켜, 결과적으로 치사적 감염증의 위험을 줄여준다. 뿐만 아니라 S. aureus는 다른 조직으로 증식·확산되기 때문에 독소를 필요로 하는데, 살리실산은 이 독소 생산능력도 파괴시킨다.
이 연구에서 교수는 “살리실산이 세균의 스트레스계에 영향을 끼쳐 감염 능력을 저하시켰다”고 설명하고 있다.
본지와의 인터뷰에서 이번 지견을 임상의는 어떻게 활용하는 것이 좋은가라는 질문에 교수는 “JCI에 발표한 논문은, 토끼를 이용한 in vivo 연구다. S. aureus 감염에 의해 실험적 심내막염을 일으킨 토끼에게 아스피린을 투여하면 치료하지 않은 대조군에 비해 농양의 크기나 농양속의 세균수가 감소하며, 중증의 감염증이 발생하지 않는다는 사실을 확인했다. 세균에 대해서 유효하게 작용하는 것은 아스피린 자체(아세틸살리실산)가 아니라, 그 대사 과정에서 생산되는 살리실산이다. 사용한 아스피린은 성인용 1일 2정에 해당한다”고 설명했다.
교수는 “이번 연구는 동물을 대상이라고 한 것이다. 앞에서 설명한 아스피린 투여량은 임상에는 적용할 수 있지만 이것만으로 감염증이 치유되는 것이 아니라 감소된다는 사실을 염두에 두어야 한다. 따라서 치료 가능성으로는 아스피린과 항균제의 병용을 고려할 수 있다. 그러나 병용요법의 시험은 아직 실시되지 않았기때문에 우선 동물에 의한 병용시험을 실시한 다음에 사람을 대상으로 신중한 병용시험을 실시하해야 결론을 내릴 수 있다. 또한 이러한 치료법이 다른 세균도 효과적이라는 데이터를 얻을 수 없어 S. aureus만을 표적으로 해야 한다”고 말했다.
교수는 또 “이외에도 확인되지 않은 문제가 있다. 당뇨병 환자나 혈관에 기구를 삽입한 환자 등 S. aureus에 의한 침습적 감염위험이 높은 환자에게 아스피린을 이용한 예방요법이 유효한가라는 문제가 있다”고 말하고 “이번 연구에서는 아스피린 투여로 동물조직의 감염증이 치유된 것이 아니라 S. aureus의 감염 능력이 낮아졌을 뿐”이라고 거듭 지적하고 있다. 즉, 포도상구균의 독성은 낮아졌지만 살균 작용에 의한 것은 아니라는 이야기이다.
S. aureus의 다제내성균은 증가하고 있어, 이를 대처할 수 있는 신규 치료법은 유용할 것이다.
이 연구는 S. aureus에 의한 전신성 감염증의 치료시험에서 안전성이 확인되면, 중증의 원내 및 시중 S. aureus감염에 대해 아스피린 투여는 효과적인 아쥬반트요법이 될 것이라고 말하고 있다.
지금까지의 연구에서도 실험적 심내막염에서 아스피린이 항혈소판성의 기전 및 항균성 기전을 통해 S. aureus의 독성을 in vivo에서 감소된 것으로 나타났다.
이번 연구에서는 이 균의 임상분리주 및 실험실 분리주 양쪽 모두에 대해 살리실산이 이 병원균의 중요한 유독 표현형 2개, 즉 α용혈소의 분비와 피브로넥틴 결합을 in vitro에서 약화시키는 것으로 나타났다.
즉 살리실산이 α용혈소 유전자 프로모터인 hla와 피브로넥틴 유전자 프로모터인 fnbA의 발현을 감소 시켰다는 말이다.
Cheung 교수는 또 전사분석, 형광비색법, 플로사이토메트리(flowcytometry)를 이용하여 스트레스 반응 유전자인 sigB가, 살리실산에 의해 유발되고 활성화된다는 사실을 밝혀냈다. 그리고 hla 유전자 및 fnbA 유전자의 발현 감소에 대응하여 sigB에 의해 억제되는 S. aureus의 글로벌 레귤론인 sarA와 agr의 발현도, 살리실산에 의해 줄어든다는 사실을 in vitro에서 확인했다.
S. aureus 독성과 접착력 낮춰 sarA, sigB 등이 관여 혈소판과 상호작용 해명해야 |
또한 sarA와 sigB를 녹아웃시킨 S. aureus주를 이용하여 실험적 심내막염을 유발시킨 토끼 모델을 이용한 실험에서 in vivo에서 살리실산의 항포도상구균 작용을 거쳐 sarA 및 sigB가 중요한 역할을 담당한다는 사실도 확인했다.
자를란드대학(홈부르크) Mathias Herrmann 박사는, JCI (112:149-151)에 게재된 관련논평에서 “Cheung 교수의 실험은 기능 유전자 조절인자가 결손된 균주나 다양한 유전적 특징을 보충한 균주를 많이 사용한 신중한 방법을 취하고 있다”고 평가하고 있다.
박사는 Cheung 교수들이 이용한 심내막염 토끼 모델에 관해서 “이번 지견에서 가장 중요한 것은 살리실산을 이용한 전(前) 처리가, 우종(감염병변)의 중량이나 우종 속의 세균 밀도, 신장의 세균밀도를 감소시켜 질환 진행을 억제시킨 것”이라고 말한다.
Bayer 박사팀은 살리실산으로 처리한 토끼는 “대조군에 비해 우종의 크기가 유의하게 작고, 우종 속 및 신병변에서의 세균 밀도 역시 유의하게 낮았다. 이러한 살리실산의 효과는, sarA를 녹아웃시킨 후 살리실산을 투여한 포도상구균의 변이주에서는 유의하게 줄어들었다. 이것은 in vivo에서의 살리실산의 영향을 중개하는데 있어 sarA 유전자자리가 지배적인 역할을 한다는 것을 보여준다”고 말한다.
흥미로운 점은 S. aureus의 친주(親株, COL이나 RN6390)인 sigB를 결손시킨 변이주에 감염시킨 토끼에서는, 치료하지 않은 대조군에 비해 살리실산 치료를 해도 우종의 중량이나 우췌 속 및 신장의 세균 밀도의 유의한 감소는 발생하지 않았다.
교수에 의하면, 이러한 데이터는 sigB 오페론(operon) 역시 in vivo에서의 살리실산 항균 효과를 중개하는데 중요한 역할을 하고 있음을 보여주는 것이라고 말한다.
Herrmann 박사는, 만성 심내막염의 치료에 살리실산이 유용한지는 아직 의문이라며 “병세의 진행을 초기 단계에서 막기위해서는 접착 인자의 감소가 가장 중요하고, 살리실산을 치료에 사용해도 효력이 나타날 무렵에는 이미 늦을 수도 있다. 또한 심내막염에서 S. aureus의 α독소가 과잉에 생산되면, 혈소판으로부터 분비되는 살균 단백질때문에 독성을 줄일 수 있다는 역설적인 현상이 일어난다. 살리실산의 작용은, 이 기전에도 영향을 받을 수 있다”고 설명한다.