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| 왼쪽은 돌연변이 HD유전자를 새롭게 도입한 정상적인 신경세포, 중앙은 사명하고 있는 신경세포, 손가락 모양의 돌기가 소멸한 상태다. 오른쪽은 변화를 가한 단백을 첨가하여 구해낸 사멸 중인 세포를 보여준다. |
돌연변이 단백질이 ?납치?
HD유전자는 1993년에 발견됐지만, 이 유전자가 뇌의 일부 신경세포를 어떻게하여 사망케 하는지는 설명할 수 없었다.
이번에 메릴랜드대학 2연구실에서 실시한 검토에서 파괴된 뇌세포는 어떤 문제를 일으키는 것으로 드러났다.
돌연변이 단백질은 세포 생존에 중요한 역할을 담당하는 분자를 ?납치?한다. 이러한 단서를 이용하면 HD돌연변이 유전자가 포함된 사람 배양세포에서 발생하는 세포사를 완전히 억제할 수 있다.
Ross박사의 원래 목표는 HD의 기전을 이해하고 약물을 통해 조기에 진행을 억제시키는 것이었다. 한편 메릴랜드대학 신경과 Ted M. Dawson박사에 의하면 이 연구의 성과는 여기에 머무르지 않고 유전적 문제가 질환을 일으키는 새로운 이론도 제시했다.
HD는 운동이나 사고를 컨트롤하는 뇌부위인 선조체의 신경세포가 주로 사멸하는 치명적인 유전성 질환. HD를 일으키는 것은 하나의 돌연변이 유전자다.
증상은 대개 중년기에 조절할 수 없는 동작이 발현하고 진행성 치매를 보이다가 사망하게 된다.
Ross박사에 의하면 비정상적인 유전자가 huntington이라는 결손을 가진 단백질을 생산하는 것으로 알려져 왔었다. 이 비정상적인 단백질은 아미노산 서브유니트의 글루타민을 과다 보유하고 있으며 HD환자의 뇌는 이 huntington이 응집하고 있는 것이 특징이다.
응집단백질 자체는 해 없어
그러나 그 응집된 단백질의 분자 자체는 해가 없다. 박사과정 중인 Frederick C. Nucifora, Jr.씨에 의하면 실제 문제는 그 비정상적 단백질이 세포핵 속의 작고 중요한 단백질을 끌어당겨 엉클어뜨리는 점에 있다.
이 작은 단백질은 CBP라 불리는 조절분자다. Ross박사에 의하면 CBP는 DNA 부근의 원래 활동부위로부터 멀리 떨어트려도 한 무리가 되어 도움이 되지 않는 단백질로 변화한다. CBP가 없으면 세포 생존에 필요한 경로가 제기능을 발휘하지 못하게 된다.
CBP가 납치되는 것을 증명하기위해 Ross박사팀은 다양한 형광마커를 DNA，huntington 및 CBP에 결합시켜, 돌연변이 HD유전자를 도입한 세포내에서 무엇이 발생하는지를 관찰했다. 그 결과, CBP가 세포핵으로부터 격리되는 것으로 나타났다.
또 사람 HD유전자를 도입한 생존마우스나 HD환자의 사후 뇌에서도 이 ?납치?가 발생하는 것으로 관찰됐다.
신경세포의 유전자 활성 측정에 의하면 이러한 조건 하에서는 생존 경로의 유전자를 발현시키는 CBP의 정상적인 유전자 조절기구가 작동하지 않는 것으로 밝혀졌다.
세포사에 이르는 과정 되돌려
그러나 가장 놀라운 것은 in vitro에서는 세포사에 이르는 과정을 바꿔놓을 수 있었다는 점이다.
초기 연구에서는 Ross박사가 배양신경세포에 돌연변이 HD유전자를 도입한 결과, HD환자의 뇌세포와 똑같이 신경세포는 사멸했다.
그러나 이번에는 세포에 돌연변이 HD유전자를 도입함과 동시에, 정상상태에서는 돌연변이 huntington에 붙게 되는 분자영역을 끊어낸 가짜 CBP를 첨가시킨 결과, CBP는 생존기능을 발휘할 수 있었다.
Ross박사는 『이들 배양세포는 건강하고 변성을 일으키지 않았다. 세포를 완전히 구해낼 수 있었다』고 설명했다.
Ross박사에 의하면 상황이 반전되고 있지는 않고 있다. 그러나 이 연구는 원리를 증명하고 사람을 대상으로 한 치료의 길을 여는데 중요한 단계라고 평가되고 있다.
연구자들은 세세한 기술적인 사항이 이 작업을 어렵게 만들 것으로 예상하고 있다.
Ross박사는 그러나 『우리의 연구에서 신규 약제의 개발과 시험에 요구되는 목표가 밝혀졌다』고 말했다.
그에 의하면 이번 연구결과는 동일한 원리로 발생하는 유전성 신경질환에도 적용할 수 있다.
이들 질환에는 드물기는 하지만 동작과 보행을 약화시키는 질환인 척추소뇌실조증이 포함된다.