Tsc1가 정상세포 크기 유지
Xu씨들은 뇌, 피부, 폐, 신장 등에 광범위한 양성 종양이 발생하는 유전질환인 결절경화증환자에 변이를 일으킨 2개의 유전자가 어떻게 세포증식 및 장기크기를 조절하는지 설명하는 증거를 찾아냈다.
Xu씨 및 공동 연구자인 Christopher J. Potter씨, He Huang씨 등은 집파리의 단백 Tsc1이 정상적인 세포크기를 유지시키는 역할이 있다고 Cell誌(105:357-368)에 보고했다. Tscl은 결절경화증환자에서 기능부전을 보이는 사람의 2가지 단백 중 하나인 TSC1과 일치한다.
또, 연구팀은 Tsc1 및 Tsc2는 상호작용을 나타내며 인슐린 시그널링 경로의 일부일 가능성도 있다고 밝혔다.
이 발견은 결절 경화증 치료를 구축하는데 표적이 되는 새로운 대응분자가 있음을 보여주는 것이다.
연구팀은 또 『이들 단백은 인슐린 시그널링 경로의 일부를 구성하기때문에 2형 당뇨병의 새로운 치료법으로 유력한 타겟이 될 것』이라고 말했다.
연구팀은 『사람에서의 TSC1 혹은 TSC2 중 하나에서 유전자가 변이한다는 사실이 이 우성 유전질환의 원인이라고 이전부터 알려져 있었다. 또한 조절과정 중에서 이들 2개의 단백이 통상적으로 상호 결합한다는 사실도 판명됐다. 각종 변이 단백은 모두 짧아지고 있어 서로 결합할 수 없는 것으로 알고 있었지만, 이 결합능의 결손이 어떻게 결절경화증을 가져오는 것인지, 그리고 이 질환을 어떻게 치료하면 좋은지에 대해서는 단서가 전혀 없었다』고 말했다.
파리 눈에 과잉증식 경고 사인 나타나
연구팀은 유전자 모자이크 파리를 만드는 것부터 시작했다. 유전자 모자이크 파리는 당초 성장에 영향을 주는 유전자 변이를 스크리닝하기 위해 개발되었다.
유전자 모자이크 파리를 통해 변이가 조기사망을 초래하는 경우에 간과될 가능성이 있는 유전자 변이를 특정할 수 있다.
유전자 모자이크 파리를 만들 당시 연구팀은 파리에 유전자 변이를 유도하기 위해 화학물질을 사용했다.
이어 파리의 눈 속에 있는 질서정연한 세포패턴에 과잉 증식의 경고 사인이 있는지 여부를 검사했다.
이 사인은 세포증식을 제어하는 유전자에서의 변이를 나타낼 가능성이 있다.
연구팀은 『이러한 파리는 키메라이며 사람과 마찬가지로 변이한 종양억제 유전자나 종양유전자를 가진 체세포를 극히 일부만 가지고 있기 때문에 이 방법은 사람에서의 종양형성 과정을 보여주는 것』이라고 설명했다.
연구팀은 모자이크 파리의 유전자 변이를 스크리닝하는 과정에서 결절경화증환자에서 관찰된 세포크기 증가와 유사한 눈세포의 비정상적인 성장을 초래하는 1개의 변이를 발견했다.
사람 및 파리에서는 이들 세포가 정상 크기의 약 3배로 성장하기때문에 장기가 커지거나 증가 및 종양 발생의 원인이 된다.
연구팀은 이러한 과잉성장 눈세포에서 결절경화증환자에서 관찰되는 TSC1의 변이와 같은 타입의 변이를 발견했다.
사람과 같이 파리의 Tsc1 유전자 변이를 통해 세포성장 및 세포증식이 증가하고 장기가 커졌다.
추가실험에서 연구팀은 파리의 단백 Tsc1 및 Tsc2가 서로 결합하여 사람과 마찬가지로 협조하여 작용한다는 사실도 증명했다.
연구팀은 『파리의 시스템은 사람과 같다는 사실을 증명하는 것이 중요하지만 이 연구의 가장 결정적인 공헌은 이들 단백이 영향을 미치는 대사경로를 특정한 것이었다』고 말했다.
연구팀이 지금까지 실시해 온 연구에서 dPTEN분자의 변이는 인슐린 경로를 마이너스 조절한다는 사실이 증명됐고 또, 다른 연구자들에 의해 이 변이가 포유류에서도 세포크기, 세포수, 장기크기의 조절에 필요한 것으로 증명됐다.
인슐린 경로도 조절
연구팀은 그러나 변이 Tsc1이 인슐린 경로의 과잉 활성화를 가져오며, dPTEN 변이체에서 관찰되는 것과 마찬가지로 비대 세포의 원인이 된다는 사실도 발견했다.
인슐린 경로에서 조절단백이 미치는 영향을 실험한 결과, Tsc1 및 Tsc2 단백은 그 경로에 적합한 것으로 판명되었다. 이 지견은 치료로 이어질 가능성이 있다.
연구팀에 의하면, 특히 인슐린 시그널링 경로의 일부인 S6키나제라는 효소가 결절경화증 치료에 매우 유망한 약제의 표적분자가 되는 것으로 실험결과 나타났다.
Xu씨는 『이 경로의 자세한 검토에서 Tsc1 및 Tsc2의 하류에 작용하는 S6키나제를 표적으로 하면, 결절경화증의 새 치료법이 될 가능성이 시사됐다. 이전에는 영향을 받는 경로에 대해서 아무 단서도 없었지만, 지금 이 질환에 대해서 어디를 약제 표적으로 해야하는지가 판명됐다』고 설명했다.
연구팀에 의하면, 이 연구는 2형 당뇨병 환자에도 도움이 될 가능성이 있다고 한다.
2형 당뇨병 환자는 대개 충분한 양의 인슐린을 생산할 수 없기 때문에 글루코오스를 적절히 대사할 수가 없다. 사람에서는 TSC1 및 TSC2는 모두 인슐린 시그널링을 마이너스 조절하므로 이러한 기능을 파괴하면 2 형 당뇨병의 치료법으로 유용하게 될지도 모른다.
연구팀은 『인슐린 시그널링 경로는 파리는 물론 사람에서도 보존돼 있다. 이번 연구에서 2형 당뇨병 환자에서는 TSC1 및 TSC2 복합체가 치료제의 표적이 된다는 사실을 보여주고 있다. 2개의 단백 결합을 선택적으로 저해하는 약제를 사용함으로써 결절경화증의 증상을 발생시키지 않고 인슐린 시그널링 경로를 활성화시킬 수 있을 것이다. Tsc1에서의 변이가 장기 성장에 영향을 준다는 지견은 종양증식의 근본적인 문제를 이해시켜 줄 것이다. 종양형성을 해명하는데 있어서 근저에 있는 원인으로 세포증식이 큰 주목을 끌어 왔다. 그러나 이들 조절단백에 관한 우리의 연구는 장기크기의 조절 해제가 종양형성에서 다른 주요 단계가 된다는 사실을 시사하고 있다』고 말했다.